© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2014

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Anna Plewa

Redaktor merytoryczny: Paulina Kalińska

Redakcja techniczna: Zespół

Korekta: Zespół

Projekt okładki i stron tytułowych: Lidia Michalak-Mirońska

Zdjęcie na okładce: Agencja Fotograficzna Flash Press Media

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwa Lekarskiego PZWL Michał Nakoneczny / 88em.eu

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2014 r., (wyd. I)

Warszawa 2016

ISBN 978-83-200-5090-5

Wydawnictwo Lekarskie PZWL

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695-43-21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680-44-88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

infolinia: 801-142-080

www.pzwl.pl

Autorzy

Dr n. med. Andrzej Cieśla

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Prof. dr hab. Milena Dąbrowska

Uniwersytet Medyczny, Białystok

Prof. dr hab. Aldona Dembińska-Kieć

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Prof. dr hab. Urszula Demkow

Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa

Dr hab. med. Tomasz Dziedzic

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr n. przyr. Danuta Fedak

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr n. med. Wojciech Gernand

Laboratorium Medyczne LOMA, Opole

Dr n. med. Aleksandra Gilis-Januszewska

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr n. med. Joanna Góralska

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Prof. dr hab. Alicja Hubalewska-Dydejczyk

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr hab. med. Beata Kieć-Wilk

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr n. med. Aleksandra Klimkowicz-Mrowiec

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Prof. dr hab. Jan Kanty Kulpa

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Kraków

Dr hab. med. Marek Kuźniewski

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Prof. dr hab. med. Tomasz Mach

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr hab. med. Małgorzata Malczewska-Malec

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr n. przyr. Mirosława Nowacka

Beckman Coulter Polska, Warszawa

Dr n. med. Joanna Osada

Uniwersytet Medyczny, Białystok

Dr hab. n. med. Dorota Pach, prof. UJ

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr hab. med. Joanna Pera

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr n. med. Beata Piwońska-Solska

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr Anna Polus

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Doc. Anna Raszeja-Specht

Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk

Dr Urszula Rychlik

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Kraków

Prof. dr hab. Agnieszka Słowik

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr hab. n. med. Bogdan Solnica, prof. UJ

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr n. med. Zofia Stasik

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Kraków

Dr Jadwiga Tarapacz

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Kraków

Dr n. med. Marcin Wnuk

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr n. med. Ewa Wójcik

Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Kraków

Dr hab. med. Iwona Wybrańska

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr hab. med. Małgorzata Zwolińska-Wcisło

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Przedmowa

Przez ostatnie 20–30 lat diagnostyka laboratoryjna rozwijała się bardzo dynamicznie, co przyczyniło się także do znacznego postępu w innych dziedzinach medycyny, takich jak hematologia czy endokrynologia. Badania laboratoryjne stanowią obecnie jedno z głównych źródeł informacji o stanie zdrowia pacjenta. Wpisują się w strategię diagnostyki większości chorób, a stosowane jako testy przesiewowe umożliwiają ocenę ryzyka wystąpienia wielu chorób lub ich wykrycie jeszcze przed pojawieniem się objawów. Szacuje się, że wyniki badań laboratoryjnych są obecnie podstawą 60–70% decyzji podejmowanych przez lekarzy. Paradoksalnie badania te ciągle określa się jako dodatkowe.

Medycyna laboratoryjna, rozumiana nie tylko jako nauka, lecz także jako codzienna praktyka, staje się coraz bardziej rozbudowana i skomplikowana, stąd niełatwe jest szkolenie w tej dziedzinie lekarzy i diagnostów laboratoryjnych. Kształcenie zawodowe diagnostów laboratoryjnych, poza bardzo szerokimi zagadnieniami metodyki, technologii i zapewniania jakości badań, musi obejmować także elementy podstawowych i klinicznych nauk medycznych. Warto podkreślić, że obecnie wynik badania jest nie tylko informacją, którą laboratorium przekazuje lekarzowi – niejednokrotnie staje się także przedmiotem dyskusji między lekarzem a diagnostą. Znajomość klinicznych aspektów medycyny laboratoryjnej jest diagnostom potrzebna również do interpretacji wyników na poziomie laboratorium i ich odprawiania.

W podręczniku, jaki oferujemy adeptom medycyny laboratoryjnej i diagnostom, omówiono zasady diagnostyki najczęściej występujących chorób, ze szczególnym uwzględnieniem wykorzystania w niej badań laboratoryjnych. Autorzy, doświadczeni klinicyści, naukowcy i eksperci medycyny laboratoryjnej, zawarli w poszczególnych rozdziałach wiadomości zgodne z aktualnym stanem wiedzy i swoim doświadczeniem zawodowym. Intencją Autorów było zapoznanie Czytelników z diagnostyką laboratoryjną w codziennej praktyce lekarskiej – doborem badań do poszczególnych zadań diagnostycznych i interpretacją wyników. Uważam, że ten cel został osiągnięty i pragnę w tym miejscu serdecznie podziękować wszystkim Autorom za współpracę. Mam nadzieję, że podręcznik odegra swoją rolę w procesie kształcenia i ułatwi przyszłym i już pracującym diagnostom dobrą orientację w zagadnieniach pozostających na granicy laboratorium i codziennej praktyki lekarskiej.

Żaden wytwór człowieka nie jest doskonały, dlatego liczymy się także z krytycznym odbiorem tego podręcznika. Uprzejmie proszę Czytelników o przysyłanie bezpośrednio do mnie wszelkich uwag i komentarzy.

Bogdan Solnica

bogdan.solnica@uj.edu.pl

Spis treści

1. Interpretacja wyników badań laboratoryjnych – Wojciech Gernand

1.1. Wprowadzenie

1.2. Proces interpretacji wyniku badania laboratoryjnego

1.3. Punkt odniesienia

1.3.1. Norma

1.3.2. Wartości referencyjne

1.3.3. Granica decyzyjna

1.4. Wartość diagnostyczna badań laboratoryjnych

1.4.1. Cztery rodzaje wyników

1.4.2. Czułość diagnostyczna

1.4.3. Swoistość diagnostyczna

1.4.4. Czynniki wpływające na czułość i swoistość diagnostyczną

1.4.5. Dokładność diagnostyczna

1.4.6. Wskaźnik Youdena

1.4.7. Krzywa ROC

1.4.8. Wartość predykcyjna wyniku dodatniego

1.4.9. Wartość predykcyjna wyniku ujemnego

1.5. Interpretacja – szacowanie prawdopodobieństw

1.5.1. Prawdopodobieństwo przed wykonaniem badania

1.5.2. Ilorazy prawdopodobieństw

1.6. Podsumowanie

2. Diagnostyka laboratoryjna chorób układu sercowo-naczyniowego – Bogdan Solnica

2.1. Ostry zespół wieńcowy

2.1.1. Wprowadzenie

2.1.2. Diagnostyka

2.1.3. Diagnostyka laboratoryjna

2.2. Niewydolność serca

2.2.1. Wprowadzenie

2.2.2. Diagnostyka

2.2.3. Diagnostyka laboratoryjna

2.2.4. Perspektywy diagnostyki laboratoryjnej

2.3. Nadciśnienie tętnicze

2.3.1. Wprowadzenie

2.3.2. Diagnostyka

2.3.3. Diagnostyka laboratoryjna

3. Diagnostyka laboratoryjna chorób układu pokarmowego – Tomasz Mach, Małgorzata Zwolińska-Wcisło, Andrzej Cieśla

3.1. Choroby przełyku

3.1.1. Wprowadzenie

3.1.2. Diagnostyka

3.2. Choroby żołądka

3.2.1. Zapalenie żołądka i choroba wrzodowa

3.2.2. Zakażenie Helicobacter pylori i jego diagnostyka

3.2.3. Nowotwory żołądka

3.3. Celiakia

3.3.1. Wprowadzenie

3.3.2. Diagnostyka

3.3.3. Diagnostyka laboratoryjna

3.3.4. Perspektywy diagnostyki laboratoryjnej

3.4. Nieswoiste zapalenia jelit

3.4.1. Wprowadzenie

3.4.2. Diagnostyka

3.4.3. Diagnostyka laboratoryjna

3.4.4. Perspektywy diagnostyki laboratoryjnej

3.5. Choroby trzustki

3.5.1. Ostre zapalenie trzustki

3.5.2. Przewlekłe zapalenie trzustki

3.5.3. Torbiele trzustki

3.5.4. Rak trzustki

3.6. Choroby wątroby

3.6.1. Wirusowe zapalenia wątroby

3.6.2. Alkoholowa choroba wątroby

3.6.3. Polekowe uszkodzenie wątroby

3.6.4. Wrodzona hemochromatoza

3.6.5. Choroba Wilsona

3.6.6. Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby

3.6.7. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby

3.6.8. Pierwotna marskość żółciowa wątroby

3.6.9. Marskość wątroby

3.6.10. Ostra niewydolność wątroby

3.6.11. Hiperbilirubinemie wrodzone

3.6.12. Rak wątrobowokomórkowy

4. Diagnostyka laboratoryjna zaburzeń gospodarki wodno-sodowej i równowagi kwasowo-zasadowej – Mirosława Nowacka, Bogdan Solnica

4.1. Zaburzenia gospodarki wodno-sodowej

4.1.1. Wprowadzenie

4.1.2. Stany odwodnienia

4.1.3. Stany przewodnienia

4.2. Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej

4.2.1. Wprowadzenie

4.2.2. Kwasica metaboliczna

4.2.3. Kwasica oddechowa

4.2.4. Zasadowica metaboliczna

4.2.5. Zasadowica oddechowa

5. Diagnostyka laboratoryjna w chorobach nerek i dróg moczowych – Marek Kuźniewski, Danuta Fedak

5.1. Wstęp

5.2. Zakażenia układu moczowego

5.2.1. Wprowadzenie

5.2.2. Diagnostyka

5.3. Ostre uszkodzenie nerek

5.3.1. Wprowadzenie

5.3.2. Diagnostyka

5.3.3. Diagnostyka laboratoryjna

5.3.4. Perspektywy diagnostyki laboratoryjnej

5.4. Przewlekła choroba nerek

5.4.1. Wprowadzenie

5.4.2. Diagnostyka

5.4.3. Diagnostyka laboratoryjna

5.5. Pacjenci hemodializowani

5.6. Pacjenci po przeszczepieniu nerki

6. Diagnostyka laboratoryjna chorób układu wewnątrzwydzielniczego – Beata Piwońska-Solska, Aleksandra Gilis-Januszewska, Dorota Pach, Alicja Hubalewska-Dydejczyk

6.1. Zaburzenia wydzielania hormonów podwzgórza i przysadki

6.1.1. Wprowadzenie

6.1.2. Moczówka prosta

6.1.3. Nieadekwatne (nadmierne) wydzielanie wazopresyny – Zespół Schwartza-Barttera (SIADH)

6.1.4. Nadmierne wydzielanie prolaktyny (hiperprolaktynemia)

6.1.5. Zaburzenia wydzielania hormonu wzrostu (GH)

6.1.6. Hormony gonadotropowe – lutropina (LH) i folitropina (FSH)

6.2. Choroby nadnerczy

6.2.1. Wprowadzenie

6.2.2. Hiperkortyzolemia

6.2.3. Hipokortyzolemia

6.2.4. Zaburzenia wydzielania mineralokortykosteroidów

6.2.5. Androgeny nadnerczowe

6.2.6. Wrodzony przerost nadnerczy – zespół nadnerczowo-płciowy

6.2.7. Hormony rdzenia nadnerczy – guz chromochłonny

6.3. Choroby tarczycy

6.3.1. Wprowadzenie

6.3.2. Zaburzenia funkcji tarczycy

6.4. Choroby przytarczyc

6.4.1. Wprowadzenie

6.4.2. Pierwotna nadczynność przytarczyc

6.4.3. Wtórna nadczynność przytarczyc

6.4.4. Pierwotna niedoczynność przytarczyc

6.4.5. Wtórna niedoczynność przytarczyc

6.4.6. Rzekoma niedoczynność przytarczyc

6.5. Nowotwory rozproszonego układu wewnątrzwydzielniczego – guzy neuroendokrynne

6.5.1. Wprowadzenie

6.5.2. Diagnostyka

6.5.3. Diagnostyka laboratoryjna

7. Diagnostyka laboratoryjna chorób metabolicznych – Bogdan Solnica

7.1. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej

7.1.1. Cukrzyca

7.1.2. Stany hipoglikemiczne

7.2. Dyslipidemie – Małgorzata Malczewska-Malec, Beata Kieć-Wilk, Anna Polus, Joanna Góralska, Iwona Wybrańska, Aldona Dembińska-Kieć

7.2.1. Wprowadzenie

7.2.2. Diagnostyka

7.2.3. Diagnostyka laboratoryjna

7.2.4. Perspektywy diagnostyki laboratoryjnej

8. Diagnostyka laboratoryjna chorób układu krwiotwórczego – Milena Dąbrowska, Joanna Osada

8.1. Wprowadzenie

8.2. Niedokrwistość

8.2.1. Wprowadzenie

8.2.2. Diagnostyka

8.2.3. Diagnostyka laboratoryjna

8.2.4. Niedokrwistość z niedoboru żelaza (IDA)

8.2.5. Niedokrwistość chorób przewlekłych (ACD)

8.2.6. Niedokrwistość syderoblastyczna

8.2.7. Niedokrwistości megaloblastyczne

8.2.8. Niedokrwistości hemolityczne

8.3. Przewlekłe nowotwory mieloproliferacyjne (MPN)

8.3.1. Wprowadzenie

8.3.2. Czerwienica prawdziwa (PV)

8.3.3. Przewlekła białaczka szpikowa (CML)

8.4. Zespoły mielodysplastyczne (MDS)

8.4.1. Wprowadzenie

8.4.2. Diagnostyka

8.4.3. Diagnostyka laboratoryjna

8.5. Białaczki ostre

8.5.1. Wprowadzenie

8.5.2. Diagnostyka

8.5.3. Diagnostyka laboratoryjna

8.6. Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)

8.6.1. Wstęp

8.6.2. Diagnostyka

8.6.3. Diagnostyka laboratoryjna

8.7. Gammapatie monoklonalne (GM)

8.7.1. Wprowadzenie

8.7.2. Szpiczak plazmocytowy (PCM)

9. Diagnostyka laboratoryjna chorób układu krzepnięcia – Anna Raszeja-Specht

9.1. Patogeneza zaburzeń krzepnięcia

9.2. Zaburzenia krwotoczne

9.2.1. Wprowadzenie

9.2.2. Diagnostyka

9.2.3. Diagnostyka laboratoryjna

9.2.4. Diagnostyka wybranych skaz krwotocznych

9.3. Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

9.3.1. Wprowadzenie

9.3.2. Diagnostyka

9.3.3. Diagnostyka laboratoryjna

9.4. Monitorowanie leczenia przeciwzakrzepowego

10. Diagnostyka laboratoryjna chorób nowotworowych – Jan Kanty Kulpa, Urszula Rychlik, Zofia Stasik, Jadwiga Tarapacz, Ewa Wójcik

10.1. Wprowadzenie

10.2. Markery nowotworowe

10.3. Nowotwory regionu głowy i szyi

10.4. Rak przełyku

10.5. Rak żołądka

10.6. Rak trzustki

10.7. Pierwotny rak wątroby

10.8. Rak jelita grubego i odbytnicy

10.9. Rak piersi

10.10. Rak jajnika

10.11. Rak endometrium (rak trzonu macicy)

10.12. Rak szyjki macicy

10.13. Rak sromu

10.14. Rak gruczołu krokowego (prostaty)

10.15. Rak pęcherza moczowego

10.16. Nowotwory zarodkowe jądra

10.17. Rak płuca

10.18. Czerniak złośliwy (melanoma)

10.19. Zespół wyniszczenia nowotworowego

10.20. Niedokrwistość towarzysząca nowotworom

11. Diagnostyka laboratoryjna zaburzeń odporności – Urszula Demkow

11.1. Wprowadzenie

11.2. Niedobory odporności

11.2.1. Wprowadzenie

11.2.2. Diagnostyka

11.2.3. Diagnostyka laboratoryjna

11.2.4. Przykłady najczęściej występujących zaburzeń odporności

11.3. Choroby autoimmunizacyjne

11.3.1. Wprowadzenie

11.3.2. Diagnostyka laboratoryjna

11.3.3. Zapalenia naczyń

11.3.4. Autoimmunizacyjne choroby wątroby i dróg żółciowych

11.4. Diagnostyka laboratoryjna w alergologii

11.4.1. Zastosowanie cytometrii w diagnostyce chorób alergicznych

11.4.2. Perspektywy diagnostyki laboratoryjnej

12. Diagnostyka laboratoryjna chorób układu nerwowego – Tomasz Dziedzic, Aleksandra Klimkowicz-Mrowiec, Joanna Pera, Marcin Wnuk, Agnieszka Słowik

12.1. Choroby naczyniowe mózgu

12.1.1. Wprowadzenie

12.1.2. Diagnostyka

12.1.3. Diagnostyka laboratoryjna

12.2. Zespoły otępienne

12.2.1. Choroba Alzheimera (ChA)

12.2.2. Zwyrodnienie czołowo-skroniowe (ZCS)

12.2.3. Otępienie z ciałami Lewy’ego (OCL)

12.2.4. Otępienie naczyniopochodne (ON)

12.3. Choroby ruchu

12.3.1. Choroba Parkinsona

12.3.2. Ataksje dziedziczne

12.3.3. Choroba Huntingtona (ChH)

12.3.4. Zespół Gillesa de la Tourette’a

12.3.5. Dystonie

12.3.6. Drżenie samoistne

12.4. Stwardnienie rozsiane

12.4.1. Wprowadzenie

12.4.2. Diagnostyka

12.4.3. Diagnostyka laboratoryjna

12.4.4. Perspektywy diagnostyki laboratoryjnej

12.5. Choroby infekcyjne ośrodkowego układu nerwowego

12.5.1. Wprowadzenie

12.5.2. Diagnostyka

12.5.3. Diagnostyka laboratoryjna

12.5.4. Sytuacje szczególne w diagnostyce laboratoryjnej zakażeń ośrodkowego układu nerwowego

12.5.5. Perspektywy diagnostyki laboratoryjnej

12.6. Zespoły paranowotworowe w neurologii

12.6.1. Wprowadzenie

12.6.2. Diagnostyka

12.6.3. Diagnostyka laboratoryjna

12.6.4. Perspektywy diagnostyki laboratoryjnej

12.7. Choroby nerwów obwodowych (neuropatie)

12.7.1. Wprowadzenie

12.7.2. Diagnostyka

12.7.3. Diagnostyka laboratoryjna

12.8. Choroby nerwowo-mięśniowe

12.8.1. Miastenia rzekomoporaźna

12.8.2. Miopatie

12.9. Choroby spichrzeniowe

12.9.1. Wprowadzenie

12.9.2. Mukopolisacharydozy

12.9.3. Lipidozy

12.9.4. Glikogenozy

12.9.5. Diagnostyka

12.9.6. Diagnostyka laboratoryjna

1
INTERPRETACJA WYNIKÓW BADAŃ LABORATORYJNYCH

Wojciech Gernand

1.1. Wprowadzenie

Zapewnienie pacjentowi właściwej opieki medycznej wymaga stworzenia na podstawie dostępnych informacji czytelnego obrazu stanu jego zdrowia. Obraz ten może nie wykazać zaburzeń, ale może również uwidocznić predyspozycje do pewnych schorzeń, ujawnić określone nieprawidłowości, a także umożliwić rozpoznanie choroby i ocenę jej zaawansowania. Pełny obraz kliniczny ułatwia także podjęcie właściwych decyzji terapeutycznych, na podstawie spodziewanych skutków leczenia (predykcji) oraz przewidywań co do dalszego przebiegu choroby (prognoz). Gdy obraz jest aktualizowany w trakcie leczenia, pozwala śledzić przebieg choroby i efekty prowadzonej terapii.

Na obraz kliniczny składają się informacje pochodzące z:

- badania podmiotowego, czyli rozmowy z pacjentem,

- badania przedmiotowego (fizykalnego),

- badań dodatkowych, w tym badań laboratoryjnych.

Niekiedy można się spotkać z przedkładaniem wybranych fragmentów obrazu klinicznego nad inne. Zwolennicy szczegółowego wywiadu lekarskiego przytaczają słowa sir Williama Oslera, który powtarzał: „Słuchaj pacjenta – on powie ci, jakie jest rozpoznanie jego choroby”. Z jednej strony klinicyści podzielają więc często pogląd, że: „pomimo pojawiania się nowych, bardziej doskonałych metod diagnostycznych, istotą postępowania lekarskiego nadal pozostaje zebranie wywiadów i badanie z wykorzystaniem podstawowych metod fizycznych. Nawet współcześnie, posługując się wyłącznie metodami badania lekarskiego, udaje się postawić właściwe rozpoznanie w ponad 80% przypadków”. Z drugiej strony, pojawia się jednak potrzeba uzyskania obiektywnych informacji, których mogą dostarczyć badania dodatkowe. Już w 1952 roku doktor Romuald W. Gutt pisał: „Jednym z zasadniczych filarów myśli klinicznej jest dziś chemia praktyczna. Wiele spraw bardzo subiektywnie ocenianych przez dwa stetoskopy, nabiera właściwego oświetlenia w probówce. Drugim wyrazicielem sądów bezstronnie realistycznych jest okular mikroskopu”.

Gutt przewidział, że w ocenie obrazu klinicznego nastąpi przesunięcie uwagi z objawów podmiotowych i przedmiotowych na wyniki badań dodatkowych. Szacuje się, że obecnie nawet 70% decyzji dotyczących opieki medycznej opartych jest na wynikach badań laboratoryjnych.

Poszukując najbardziej efektywnego sposobu poznania stanu klinicznego pacjenta, nie należy bagatelizować żadnej z informacji składających się na obraz kliniczny. Na właściwe rozpoznanie choroby może naprowadzić lekarza jedno zdanie z wywiadu, szmer stwierdzony przy użyciu stetoskopu czy nieprawidłowy wynik badania laboratoryjnego.

1.2. Proces interpretacji wyniku badania laboratoryjnego

Zanim wynik badania laboratoryjnego stanie się użytecznym elementem obrazu klinicznego, musi zostać właściwie zinterpretowany, to znaczy przekształcony z abstrakcyjnego parametru w czytelną informację o stanie zdrowia pacjenta. Sama informacja, że stężenie HRC w surowicy krwi wynosi 38 mg/dl, jest bezwartościowa, jeśli nie zostanie właściwie zinterpretowana. Niezbędna jest wiedza, co oznacza skrót HRC, co to za składnik surowicy krwi, jaki zakres jego stężeń jest uznawany za prawidłowy, o jakich schorzeniach może świadczyć jego nieprawidłowa wartość, a w końcu, u kogo i w jakich okolicznościach taki wynik uzyskano.

Interpretacja wyniku badania laboratoryjnego polega na właściwym połączeniu trzech przedstawionych niżej parametrów:

1. Relacja uzyskanego wyniku do wybranego punktu odniesienia. Pozwala stwierdzić, czy wynik jest dodatni, tj. sygnalizuje obecność choroby, czy ujemny, tj. nie wskazuje na obecność choroby.

2. Charakterystyka diagnostyczna przeprowadzonego badania. Wiedza o praktycznej przydatności wyniku w różnych sytuacjach klinicznych, wyrażana za pomocą wybranych wskaźników statystycznych (np. czułości i swoistości diagnostycznej, ilorazów prawdopodobieństw).

3. Charakterystyka epidemiologiczna pacjenta. Jej celem jest ustalenie jeszcze przed wykonaniem badania, jakie jest prawdopodobieństwo istnienia u pacjenta rozpatrywanej choroby (pre-test probability). Prawdopodobieństwo to w sposób istotny wpływa na ostateczną interpretację uzyskanego wyniku badania.

1.3. Punkt odniesienia

1.3.1. Norma

W powszechnej świadomości mocno zakorzenione jest pojęcie normy, z którą porównuje się wynik badania. Przyjęło się mówić, że wynik badania „jest w normie”, czyli świadczy o zdrowiu, lub „normę przekracza”, czyli wskazuje na obecność określonych zaburzeń.

Pojęcie normy, rozumianej jako zbiór wyników typowych dla osób zdrowych, było przedmiotem długiej dyskusji, jaka toczyła w latach siedemdziesiątych i osiemdziesiątych ubiegłego wieku w środowisku specjalistów zajmujących się diagnostyką laboratoryjną. Krytycy wskazywali na jego językowe, filozoficzne, statystyczne i metodologiczne mankamenty. Pojawiły się głosy, że jest ono niefortunne, gdyż można je rozumieć na trzy różne sposoby: „normalny”, czyli „zdrowy” w znaczeniu używanym w medycynie, „normalny”, czyli „gaussowski” w znaczeniu wziętym ze statystyki, oraz „normalny”, rozumiane potocznie, jako „zwyczajny”.

Wskazywano poważne trudności metodologiczne, jakie napotkano przy próbach wyznaczenia normy. Niejasne było, czy należy wyznaczać normy lokalne, specyficzne dla poszczególnych ośrodków medycznych, uwzględniające cechy badanej populacji oraz stosowane procedury laboratoryjne. Byłyby to, siłą rzeczy, normy oparte na niewielkiej liczbie obserwacji. A może właściwsze byłoby gromadzenie większej liczby wyników, poprzez łączenie danych z różnych źródeł? Wadą takiego postępowania byłaby z kolei niejednolitość badanych grup i stosowanych metod laboratoryjnych.

Innym, nierozstrzygniętym problemem praktycznym, związanym z pojęciem normy, była trudność w zdefiniowaniu zdrowia, a co za tym idzie, wątpliwość co do tego, kto ma być zbadany w celu wyznaczenia normy.

Zastrzeżenia dotyczące pojęcia normy doprowadziły do wycofania go z formalnego języka diagnostyki laboratoryjnej i zastąpienia go terminem „wartości referencyjne”.

1.3.2. Wartości referencyjne

Sposób rozumienia informacji niezbędnych do interpretacji wyników badań laboratoryjnych odmienili dwaj fińscy naukowcy, Ralph Gräsbeck i Nils-Erik L. Saris. W 1969 roku przedstawili oni koncepcję wartości referencyjnych, czyli odpowiednio opisanych wyników, z którymi porównuje się wynik uzyskany u osoby badanej. W celu uzyskania wyników, które można nazwać wartościami referencyjnymi, należy:

- przedstawić charakterystykę populacji, w której te wyniki uzyskano, to znaczy podać sposób doboru uczestników badania i opisać, jak określono ich stan zdrowia;

- przedstawić kryteria, jakimi kierowano się przy wyborze badanych osób, ich stan fizjologiczny, sposób przygotowania do badania oraz sposób pobrania materiału do badania;

- przedstawić sposób, w jaki obchodzono się z próbkami, oraz opis użytej metody pomiaru.

Częstą praktyką jest statystyczne opracowanie wartości referencyjnych, co pozwala odrzucić części skrajne wartości i określić tzw. przedział referencyjny. Jeśli przeprowadzane jest opracowanie statystyczne, należy dodatkowo:

- przedstawić metody statystyczne, które posłużyły do wyznaczenia przedziału referencyjnego oraz podać przyjęte w trakcie obliczeń założenia, np. dotyczące rozkładu wyników.

W celu systemowego opracowania koncepcji Gräsbecka i Sarisa Komitet ds. Standardów działający przy Międzynarodowej Federacji Chemii Klinicznej (IFCC – International Federation of Clinical Chemistry) powołał Panel Ekspertów ds. Teorii Wartości Referencyjnych (EPTRV – Expert Panel on Theory of Reference Values), którego zadaniem było opracowanie zalecanej procedury wyznaczania wartości referencyjnych, ich analizy oraz prezentacji uzyskiwanych wyników w odniesieniu do danych referencyjnych, a także służącej tym celom nomenklatury. Poniżej przedstawiono definicje podane przez EPTRV, które stanowią dziś powszechnie akceptowaną terminologię:

- osoba referencyjna (reference individual) – osoba wybrana do porównań na podstawie zdefiniowanych kryteriów;

- populacja referencyjna (reference population) – populacja obejmująca wszystkie możliwe osoby referencyjne;

- grupa stanowiąca próbę referencyjną (reference sample group) – odpowiednia liczba osób referencyjnych reprezentatywna dla populacji referencyjnej;

- wartość referencyjna (reference value) – wartość otrzymana wskutek obserwacji lub pomiaru konkretnej wielkości u osoby należącej do grupy stanowiącej próbę referencyjną;

- rozkład referencyjny (reference distribution) – statystyczny rozkład wartości referencyjnych;

- granica referencyjna (reference limit) – granica ustalana na podstawie rozkładu referencyjnego i stosowana do celów opisowych;

- przedział referencyjny (reference interval) – przedział pomiędzy granicami obejmujący zwykle 95% wartości referencyjnych;

- wartości obserwowane (observed values) – są to wartości określonego rodzaju, uzyskane na drodze obserwacji lub pomiaru w celu podjęcia decyzji medycznej.

W celu ułatwienia poprawnego korzystania ze zdefiniowanych określeń autorzy zaleceń EPTRV przygotowali dydaktyczny schemat widoczny na rycinie 1.1.

Rycina 1.1

Zalecana przez Expert Panel on Theory of Reference Values (EPTRV) nomenklatura związana z koncepcją wartości referencyjnych.

Koncepcja wartości referencyjnych jest powszechnie akceptowanym elementem współczesnej diagnostyki laboratoryjnej. Przestrzeganie zasad postępowania oraz zastosowanie metod statystycznych do opracowywania wyników pozwala na wyznaczenie wiarygodnych granic referencyjnych, które w procesie interpretacji przyjmowane są za punkt odniesienia.

1.3.3. Granica decyzyjna

Koncepcja wartości referencyjnych zakłada wykorzystanie wyników uzyskiwanych u osób zdrowych, z pominięciem wyników uzyskiwanych u chorych. Może to prowadzić do przekonania, że rozkłady tych wyników są od siebie oddzielone. W rzeczywistości te dwa rozkłady w mniejszym lub większym stopniu nakładają się na siebie, co przedstawia rycina 1.2.

Dążenie do optymalnego wykorzystania wyników badań laboratoryjnych jest przyczyną coraz częstszego odchodzenia od koncepcji wartości referencyjnych na rzecz strategii, w której za punkt odniesienia przy interpretacji wyników przyjmuje się wartość wybraną celowo, zwaną granicą decyzyjną (decision limit). Zmienia to w istotny sposób wykorzystanie wyników badań laboratoryjnych w praktyce klinicznej.

Rycina 1.2

Rozkłady wyników obserwowanych u osób zdrowych i chorych mogą nakładać się na siebie w niewielkim (A), umiarkowanym (B) lub znacznym (C) stopniu. Stosowanie granicy referencyjnej wyznaczonej na podstawie analizy wyników uzyskanych jedynie u osób zdrowych wiąże się w praktyce z trudnym do oszacowania prawdopodobieństwem uzyskania wyników fałszywie ujemnych (FU) u osób chorych.

Użycie optymalnej granicy decyzyjnej zapewnia osiągnięcie pożądanej trafności diagnostycznej z odpowiednio niską liczbą wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych (ryc. 1.3). Właściwie wybrana granica decyzyjna umożliwia wcześniejsze rozpoznanie choroby, co zwiększa szansę na wdrożenie leczenia przed zaistnieniem jej nieodwracalnych konsekwencji. Przykładem może być diagnostyka cukrzycy, w której nie mają znaczenia przedziały referencyjne wyznaczane tradycyjnie na podstawie wyników pomiarów uzyskanych u osób zdrowych. Punktem odniesienia jest tu granica decyzyjna (stężenie glukozy w osoczu krwi żylnej 7 mmol/l), wybrana po szczegółowej analizie częstości występowania subtelnych objawów cukrzycy.

Rycina 1.3

Granica decyzyjna wybierana jest na podstawie przesłanek klinicznych, przewidywanego zastosowania badania laboratoryjnego i wyników analizy jego wartości diagnostycznej.

Zastosowanie granic decyzyjnych nie ogranicza się wyłącznie do procesu diagnostycznego. Wykorzystuje się je przy określaniu ryzyka wystąpienia i stopnia zaawansowania niektórych chorób, przy przewidywaniu reakcji na leczenie oraz przy przewidywaniu dalszego przebiegu choroby, jej nawrotów lub śmierci chorego.

1.4. Wartość diagnostyczna badań laboratoryjnych

1.4.1. Cztery rodzaje wyników

Ustalając rozpoznanie określonej choroby na podstawie wyników badań laboratoryjnych, warto pamiętać, że przyjęta granica decyzyjna dzieli wyniki badań na cztery kategorie. Wyniki uzyskane u osób chorych, przekraczające przyjętą granicę, są wynikami prawdziwie dodatnimi (PD). Wyniki uzyskane u osób wolnych od rozpatrywanej choroby, nieprzekraczające przyjętej granicy, są wynikami prawdziwie ujemnymi (PU). Wyniki prawdziwie dodatnie i prawdziwie ujemne stanowią mocną stronę każdej metody diagnostycznej. Oczekiwanie, że u osoby chorej zawsze uzyska się wynik dodatni, a u osoby zdrowej wynik ujemny, jest jednak podejściem zbyt optymistycznym. Wystarczy raz jeszcze spojrzeć na przedstawiony na rycinie 1.4 rozkład wyników uzyskiwanych w praktyce.

Rycina 1.4

Cztery rodzaje wyników badań laboratoryjnych.

Zawsze istnieje pewne ryzyko uzyskania wyniku ujemnego u osoby chorej – taki wynik określa się jako fałszywie ujemny (FU). Podobnie wśród osób wolnych od choroby uzyskuje się niekiedy wynik dodatni, który nazywany jest fałszywie dodatnim (FD).

Występowanie wyników fałszywie ujemnych i fałszywie dodatnich jest ograniczeniem każdej metody diagnostycznej. Podstawowym źródłem takich wyników jest naturalna międzyosobnicza zmienność badanych parametrów, która sprawia, że rozkłady wyników u osób zdrowych i chorych w pewnym zakresie nakładają się na siebie.

Ustalana eksperymentalnie liczba wyników PD, PU, FD i FU określa wartość diagnostyczną każdego badania laboratoryjnego. W celu uzyskania praktycznej wiedzy potrzebnej przy interpretacji wyników badań, określa się wybrane proporcje pomiędzy wynikami PD, PU, FD i FU i oblicza pochodne, czyli statystyczne wskaźniki wartości diagnostycznej badań laboratoryjnych. Należą do nich:

- czułość (sensitivity),

- swoistość (specificity),

- dokładność (accuracy),

- wskaźnik Youdena (J),

- współrzędne krzywej ROC (receiver-operator characteristics) oraz pole powierzchni po krzywą (AUC – area under curve),

- wartość predykcyjna wyniku dodatniego (PPV – positive predictive value),

- wartość predykcyjna wyniku ujemnego (NPV – negative predictive value),

- iloraz prawdopodobieństw dla wyniku dodatniego (LR+ – positive likelihood ratio),

- iloraz prawdopodobieństw dla wyniku ujemnego (LR– – negative likelihood ratio).

1.4.2. Czułość diagnostyczna

Czułość diagnostyczna jest wskaźnikiem określającym, u ilu osób chorych uzyskuje się dodatni wynik badania. Z matematycznego punktu widzenia jest to iloraz, który przedstawia odsetek wyników prawdziwie dodatnich wśród wszystkich wyników uzyskiwanych u osób chorych (ryc. 1.5).

Rycina 1.5

Obliczanie czułości diagnostycznej.

Niektórzy autorzy mnożą powyższy iloraz przez 100 i przedstawiają czułość diagnostyczną jako procent wyników dodatnich uzyskiwanych u osób chorych.

Czułość diagnostyczna jest prawdopodobieństwem uzyskania dodatniego wyniku badania u osoby chorej na rozpatrywaną chorobę. Wysoka czułość diagnostyczna jest pożądaną cechą badań laboratoryjnych wykonywanych we wczesnej fazie opieki nad pacjentem, na etapie badań przesiewowych, czy na początku postępowania diagnostycznego u pacjenta zgłaszającego nieswoiste objawy. Badania o wysokiej czułości diagnostycznej wykorzystywane są do wykluczania obecności rozpatrywanej choroby – cechuje je niski odsetek wyników fałszywie ujemnych, zatem wynik ujemny jest najprawdopodobniej wynikiem prawdziwie ujemnym, przemawiającym za niewystępowaniem choroby. Przykładem takiego zastosowania jest pomiar stężenia dimeru D, wykorzystywany, przy ujemnym wyniku, do wykluczenia obecności żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Uwaga: nie należy mylić czułości diagnostycznej badania laboratoryjnego z czułością analityczną metody badawczej.

1.4.3. Swoistość diagnostyczna

Swoistość diagnostyczna określa, u ilu osób wolnych od rozpatrywanej choroby uzyskuje się ujemny wynik badania. Matematycznie jest ilorazem, który wyraża odsetek wyników prawdziwie ujemnych wśród wyników uzyskiwanych u osób wolnych od choroby (zdrowych) (ryc. 1.6).

Rycina 1.6

Obliczanie swoistości diagnostycznej.

Podobnie jak w przypadku czułości diagnostycznej, swoistość diagnostyczną wyraża się jako odsetek lub, po pomnożeniu przez 100, jako procent wyników ujemnych uzyskiwanych u osób wolnych od rozpatrywanej choroby.

Swoistość diagnostyczna jest więc prawdopodobieństwem uzyskania wyniku ujemnego badania u osoby, która nie choruje na rozpatrywaną chorobę. Wysoka swoistość diagnostyczna jest pożądaną cechą badań laboratoryjnych wykonywanych w celu uściślenia rozpoznania, bezpośrednio przed wdrożeniem bardziej obciążających technik diagnostycznych (np. koronarografii, biopsji narządowej czy zwiadowczej laparotomii). Badania laboratoryjne o wysokiej swoistości diagnostycznej wykorzystywane są do potwierdzania obecności rozpatrywanej choroby – cechuje je niski odsetek wyników fałszywie dodatnich, zatem wynik dodatni jest najprawdopodobniej wynikiem prawdziwie dodatnim, przemawiającym za obecnością choroby.

Uwaga: nie należy mylić swoistości diagnostycznej badania ze swoistością analityczną metody badawczej.

1.4.4. Czynniki wpływające na czułość i swoistość diagnostyczną

Czułość i swoistość diagnostyczna są parametrami opisującymi zależność pomiędzy wynikami określonego badania laboratoryjnego a chorobą rozpoznawaną za pomocą tego badania. Teoretycznie parametry te są względnie stałe, co decyduje o przydatności określonego badania w postępowaniu diagnostycznym. Należy jednak pamiętać, że w praktyce są one modyfikowane przez wiele czynników.

Czułość diagnostyczna zmniejsza się:

- u pacjentów we wczesnym stadium choroby (np. w zawale mięśnia sercowego czułość stężenia troponiny w surowicy krwi w krótkim czasie od wystąpienia bólu za mostkiem jest niska),

- na skutek popełnienia błędów przedanalitycznych przemieszczających wyniki badań w stronę wyników obserwowanych u osób zdrowych (np. spadek stężenia glukozy w próbkach niezabezpieczonych inhibitorem glikolizy zmniejsza czułość diagnostyczną badania w kierunku cukrzycy),

- przy narastaniu błędów przypadkowych (tzn. przy utracie precyzji pomiaru),

- przy narastaniu błędów systematycznych, przemieszczających wyniki badań w stronę wyników obserwowanych u osób zdrowych (tzn. przy utracie poprawności pomiaru),

- przy przemieszczaniu granicy decyzyjnej w stronę wyników obserwowanych u osób chorych (np. przy próbie zwiększenia swoistości diagnostycznej).

Swoistość diagnostyczna zmniejsza się:

- gdy u pacjenta nie występuje rozpatrywana choroba (np. rak prostaty), lecz inne schorzenie tej samej tkanki lub tego samego narządu (np. łagodny przerost prostaty),

- na skutek błędów przedanalitycznych przemieszczających wyniki badań w stronę wyników obserwowanych u osób chorych [np. w wyniku wzrostu stężenia PSA (prostate specific antigen) w surowicy krwi po biopsji prostaty zwiększa się liczba wyników fałszywie dodatnich, a tym samym zmniejsza się swoistość badania],

- przy narastaniu błędów przypadkowych (tzn. przy utracie precyzji pomiarów),

- przy narastaniu błędów systematycznych, przemieszczających wyniki badań w stronę wyników obserwowanych u osób chorych (tzn. przy utracie poprawności pomiarów),

- przy przemieszczaniu granicy decyzyjnej w stronę wyników obserwowanych u osób zdrowych (np. przy próbie zwiększenia czułości diagnostycznej).

1.4.5. Dokładność diagnostyczna

Wiarygodność diagnostyczna w najbardziej podstawowym ujęciu opisywana jest za pomocą czułości i swoistości diagnostycznej. W celu ułatwienia wyboru najlepszych strategii diagnostycznych sprowadza się niekiedy informacje o wiarygodności diagnostycznej badań do pojedynczej liczby. Po połączeniu danych o wynikach uzyskiwanych u osób, u których występuje rozpatrywana choroba, i osób wolnych od tej choroby, można obliczyć dokładność diagnostyczną, posługując się wzorem:

dokładność diagnostyczna = (PD + PU)/(PD + PU + FD + FU)

Uwaga: nie należy mylić dokładności diagnostycznej badania z dokładnością metody badawczej.

1.4.6. Wskaźnik Youdena

Uważny obserwator rycin 1.2–1.4 zauważy z pewnością ścisły związek pomiędzy położeniem granicy decyzyjnej a liczbą wyników PD, PU, FD i FU. Przesunięcie granicy w stronę wartości obserwowanych u osób zdrowych powoduje zwiększenie liczby wyników prawdziwie i fałszywie dodatnich. Manewr ten pozwala uzyskać większą czułość diagnostyczną, ale dzieje się to, niestety, kosztem swoistości diagnostycznej. Przesunięcie granicy w stronę wartości obserwowanych u osób chorych zwiększy z kolei liczbę wyników prawdziwie i fałszywie ujemnych. Pozwala to na uzyskanie większej swoistości diagnostycznej, przy jednoczesnym zmniejszeniu czułości.

W istocie o położeniu granicy decyzyjnej rozstrzyga się na podstawie oceny czułości i swoistości diagnostycznej, osiąganej w różnych punktach przedziału pomiarowego. Podczas poszukiwania obiektywnej podstawy przy wyborze granicy decyzyjnej, a patrząc dalej, przy wyborze najlepszego postępowania diagnostycznego, można odwołać się do wskaźnika J zaproponowanego w 1950 roku przez Williama J. Youdena [6]. Wskaźnik ten oblicza się następująco:

J = ([PD × PU] – [FD × FU])/(PD + FU) × (PU + FD)

Wskaźnik J może przyjmować wartości od 0 do 1. Wskaźnik J wynosi 0, gdy odsetek wyników dodatnich jest jednakowy w grupie osób chorych i w grupie osób wolnych od choroby. W takim przypadku badanie nie ma żadnej wartości diagnostycznej. Wskaźnik J wynosi 1, gdy nie stwierdza się wyników fałszywie dodatnich ani fałszywie ujemnych.

1.4.7. Krzywa ROC

Czułość i swoistość diagnostyczna są wykładnikami wartości diagnostycznej zależnymi głównie od położenia granicy decyzyjnej. Oceniając proporcje pomiędzy wynikami PD, PU, FD i FU przy każdej możliwej granicy decyzyjnej, gromadzi się pulę wyników, które reprezentują sumę informacji o wartości diagnostycznej rozpatrywanego badania. Graficzna reprezentacja tej informacji przyjmuje kształt krzywej, nazywanej krzywą ROC (receiver-operator characteristics) (ryc. 1.7).

Rycina 1.7

Krzywa ROC – każdy punkt krzywej odpowiada określonej granicy decyzyjnej.

Nazwa krzywej wywodzi się z czasów II wojny światowej i obserwacji przeprowadzanych wśród osób obsługujących urządzenia radarowe (receiver-operators). Wykazały one, że operatorzy różnią się między sobą pod względem zdolności odróżniania istotnych sygnałów (nieprzyjacielskich samolotów) od szumu tła (np. stad ptaków). Co więcej, trafność odczytów z radarów zmieniała się przy różnych ustawieniach tych urządzeń. Metodę krzywej ROC opracowano w celu ujednolicenia sposobu analizy danych.

Krzywe ROC wykorzystywane są obecnie do oceny wartości diagnostycznej badań laboratoryjnych. Miarą tej wartości jest pole powierzchni pod krzywą (AUC – area under curve). Wskaźnik AUC przyjmuje teoretycznie wartości od 0,5 do 1. Im większy jest wskaźnik AUC, tym większa jest wartość diagnostyczna badania laboratoryjnego. W opracowaniach naukowych dotyczących nowych badań i strategii diagnostycznych można natrafić na wykresy zestawiające kilka krzywych ROC dla różnych badań. Krzywa o najbardziej stromym przebiegu, zakreślająca największe pole, reprezentuje najtrafniejszy test diagnostyczny.

1.4.8. Wartość predykcyjna wyniku dodatniego

Czułość diagnostyczna określa prawdopodobieństwo uzyskania wyniku dodatniego u osoby chorej, a swoistość – prawdopodobieństwo uzyskania wyniku ujemnego u osoby wolnej od choroby. Podczas interpretacji wyników badań laboratoryjnych stan pacjenta nie jest jednak znany, a stawiane pytania nie dotyczą tego, jakich wyników można się spodziewać, lecz tego, czy można rozpoznać lub wykluczyć rozpatrywaną chorobę.

Po uzyskaniu dodatniego wyniku badania poszukuje się informacji o tym, jakie jest prawdopodobieństwo istnienia danej choroby, czyli jaka jest wartość predykcyjna wyniku dodatniego tego badania (PPV – positive predictive value). Matematycznie jest to iloraz, który wyraża odsetek wyników prawdziwie dodatnich wśród wszystkich wyników dodatnich (ryc. 1.8).

Rycina 1.8

Obliczanie wartości predykcyjnej wyniku dodatniego.

Podobnie jak w przypadku czułości i swoistość diagnostycznej, PPV wyrażana jest jako odsetek lub, po pomnożeniu przez 100, jako procent wyników prawdziwie dodatnich wśród wszystkich wyników dodatnich.

PPV może zmieniać się zależnie od doboru osób w ocenie eksperymentalnej, w wyniku błędów przedanalitycznych i analitycznych, a także przy przemieszczaniu granicy decyzyjnej. Najważniejszym czynnikiem decydującym o PPV jest jednak proporcja liczby osób chorych do liczby osób wolnych od choroby w populacji, z której pochodzi badana osoba.

Dodatni wynik badania uzyskany u osoby pochodzącej z populacji, w której odsetek osób chorych jest znaczny, świadczy o dużym prawdopodobieństwie istnienia choroby. W takim przypadku obliczana PPV jest wysoka.

1.4.9. Wartość predykcyjna wyniku ujemnego

Po uzyskaniu ujemnego wyniku badania pojawia się pytanie, czy rzeczywiście na tej podstawie można wykluczyć obecność danej choroby, czyli jakie jest prawdopodobieństwo, że nie występuje ona u badanej osoby. Jest to pytanie o wartość predykcyjną wyniku ujemnego przeprowadzonego badania (NPV – negative predictive value). Matematycznie jest to iloraz, który wyraża odsetek wyników prawdziwie ujemnych wśród wszystkich wyników ujemnych (ryc. 1.9).

NPV wyrażana jest jako odsetek lub, po pomnożeniu przez 100, jako procent wyników prawdziwie ujemnych wśród wszystkich wyników ujemnych.

NPV, podobnie jak PPV, zależy głównie od rozpowszechnienia choroby w danej populacji. Ujemny wynik badania uzyskany u osoby pochodzącej z populacji, w której częstość występowania danej choroby jest niewielka, świadczy o tym, że chorobę można z dużym prawdopodobieństwem wykluczyć. W takim przypadku obliczana NPV jest wysoka.

Rycina 1.9

Obliczanie ujemnej wartości predykcyjnej.

1.5. Interpretacja – szacowanie prawdopodobieństw

1.5.1. Prawdopodobieństwo przed wykonaniem badania

Po zapoznaniu się z pojęciem wartości predykcyjnej staje się jasne, że poprawna interpretacja wyników badań laboratoryjnych możliwa jest wtedy, gdy dysponuje się pewną wiedzą o badanej osobie. Nie należy interpretować wyników badań laboratoryjnych w oderwaniu od pozostałych elementów obrazu klinicznego. Na podstawie informacji z badania podmiotowego, przedmiotowego oraz przeprowadzonych uprzednio badań dodatkowych należy oszacować parametr określany jako prawdopodobieństwo istnienia choroby przed wykonaniem badania (Ppre-test – pre-test probability). Interpretacja wyników bez choćby przybliżonej znajomości tego parametru jest ryzykowna. Ilustruje to poniższy przykład.

U dwóch osób z objawami ciężkiego wirusowego zakażenia górnych dróg oddechowych uzyskano dodatni wynik badania w kierunku obecności wirusa grypy A/H1N1. Przyjmując, że w diagnostyce tego groźnego zakażenia korzysta się z testów o bardzo wysokiej czułości i swoistości diagnostycznej, ustalonych podczas walidacji na poziomie odpowiednio 99% i 98%, można oszacować prawdopodobieństwo istnienia zakażenia u tych osób. Pierwszy pacjent (P1) pracuje na farmie w Meksyku, na której zakażenie wirusem A/H1N1 wykryto u połowy pracowników (Ppre-test = 50%). Drugi pacjent (P2) jest samotnym stróżem nocnym w muzeum etnograficznym w Bieszczadach (hipotetyczne Ppre-test = 0,1%). Powstają więc dwa zestawienia, które posłużą do obliczenia odpowiednich PPV. Dla przejrzystości obliczeń można przyjąć, że charakterystykę testu obliczono na podstawie 1000 wyników. Parametr Ppre-test uwzględniony został w odpowiedniej proporcji wyników w tabeli 1.1.

PPV dla P1 = (495/[495 + 10]) × 100 ~ 98%
PPV dla P2 = (0,99/[0,99 + 9,99]) × 100 ~ 9%.

Tabela 1.1

Rozkład wyników badania w kierunku obecności wirusa grypy A/H1N1

Populacja

P1

P2

Liczba wyników

1000

1000

Ppre-test

50%

0,1%

Proporcja

500:500

1:999

Test dodatni

495

10

0,99

9,99

Test ujemny

5

490

0,01

989,01

Chorzy

Zdrowi

Chorzy

Zdrowi

Dodatni wynik wysoce czułego i swoistego testu diagnostycznego wiąże się z dużym prawdopodobieństwem istnienia choroby, jeśli Ppre-test jest wystarczająco duże. Poprawne zrozumienie tej zależności umożliwia właściwą interpretację wyników. Zaniedbywanie Ppre-test może skutkować zlecaniem badań, które pomimo wysokiej czułości i swoistości diagnostycznej będą źródłem wielu fałszywych wyników. Widać to na przykładzie populacji drugiego pacjenta, w której 91% wyników dodatnich stanowią wyniki fałszywie dodatnie.

1.5.2. Ilorazy prawdopodobieństw

Obliczenia można uprościć, korzystając z ilorazów prawdopodobieństw. Są to niemianowane wskaźniki wartości diagnostycznej, pozwalające oszacować, jak zmienia się szansa istnienia choroby po uwzględnieniu uzyskanego wyniku badania.

Iloraz prawdopodobieństw dla wyniku dodatniego (LR+ – positive likelihood ratio) oblicza się, korzystając ze wzoru:

LR+ = (PD/[PD + PU])/(FD/[FD + PU]) = Czułość/(1 – Swoistość)

Iloraz prawdopodobieństw dla wyniku ujemnego (LR– – negative likelihood ratio) oblicza się, korzystając ze wzoru:

LR– = (FU/[FU + PD])/(PU/[PU + FD]) = (1 – Czułość)/Swoistość

Praktyczne wykorzystanie LR+ i LR− wymaga przekształcenia prawdopodobieństwa istnienia choroby przed wykonaniem badania (Ppre-test) w szansę istnienia choroby przed wykonaniem badania (Opre-test – pre-test odds), według wzoru:

Opre-test = Ppre-test/(1 – Ppre-test)

Wówczas szansę istnienia choroby po wykonaniu badania (Opost-test) oblicza się według wzoru:

Opost-test = LR × Opre-test

O dużej użyteczności badania laboratoryjnego świadczy wysoka wartość LR+ (≥10), zwiększająca wielokrotnie szansę istnienia choroby, oraz niska wartość LR– (≤0,1), która tę szansę wielokrotnie zmniejsza.

1.6. Podsumowanie

Wyniki badań laboratoryjnych wzbogacają opis stanu zdrowia człowieka i dostarczają informacji poszerzających wiedzę medyczną opartą na naukowych dowodach (EBM – evidence based medicine). Diagnostyka laboratoryjna, z uwagi na obiektywny charakter dostarczanych informacji, jest dziś ważną częścią EBM. Wiarygodność diagnostyczną wyników badań laboratoryjnych opisują liczne wskaźniki statystyczne wymienione w tym rozdziale. Ze względu na ich powszechne użycie coraz częściej mówi się o medycynie laboratoryjnej opartej na naukowych dowodach (EBLM – evidence based laboratory medicine).

Niezależnie od tego, jak dalece rozwinie się zasób wiarygodnych badań laboratoryjnych, podstawą ich użyteczności będzie prawidłowa interpretacja uzyskiwanych wyników, możliwa dzięki wyborowi właściwego punktu odniesienia, poznaniu wartości diagnostycznej przeprowadzonego badania oraz znajomości prawdopodobieństwa istnienia choroby przed wykonaniem badania.

Sir William Osler mawiał, że „medycyna jest nauką o niepewności i sztuką badania prawdopodobieństw”. Interpretacja wyników badań laboratoryjnych jest częścią tej sztuki.

Piśmiennictwo

1. Silverman M.E., Murray T.J., Bryan C.S. (ed.): The quotable Osler. American College of Physicians. Philadelphia 2008, str. 48, 98.

2. Bickley L.S., Szilagyi P.G.: Przewodnik Batesa po badaniu przedmiotowym i podmiotowym. Wydawnictwo Medyczne Termedia, Poznań 2010, str. xxiii.

3. Gutt R.W.: Podstawy klinicznych badań laboratoryjnych. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1952, str. 13.

4. Beastall G.H.: Adding value to laboratory medicine: a professional responsibility. Clin Chem Lab Med. 2013; 51: 221–227.

5. Siest G., Henny J., Gräsbeck R., Wilding P., Petitclerc C., Queraltó J.M., Petersen P.H.: The theory of reference values: an unfinished symphony. Clin Chem Lab Med. 2013; 51: 47–64.

6. Youden W.J.: Index for rating diagnostic tests. Cancer. 1950; 3: 32–35.

2
DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA CHORÓB UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO

Bogdan Solnica

Choroby sercowo-naczyniowe są dominującą przyczyną zgonów w Polsce, odpowiadają za ok. 41% zgonów wśród mężczyzn i ok. 52% zgonów wśród kobiet, w tym za ok. 27% zgonów wśród osób w wieku poniżej 65 lat. Choroby te są też przyczyną ¼ przypadków niepełnosprawności uniemożliwiającej pracę zawodową.

Podłożem chorób układu krążenia jest miażdżyca, której rozwój wiąże się z wieloma modyfikowalnymi i niemodyfikowalnymi czynnikami ryzyka (patrz rozdz. 7.2).

Badania laboratoryjne odgrywają istotną rolę w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz rozdz.7.2) oraz w diagnostyce ostrego zespołu wieńcowego, niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz rozdz.9.3).

2.1. Ostry zespół wieńcowy

2.1.1. Wprowadzenie

Ostry zespół wieńcowy (OZW), obejmujący zawał serca i niestabilną dławicę piersiową, jest najcięższą i najgroźniejszą postacią choroby niedokrwiennej serca. OZW rozwija się w następstwie znacznego, nagłego zaburzenia równowagi pomiędzy zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen a jego podażą. Najczęstszą bezpośrednią przyczyną OZW jest nagłe zmniejszenie przepływu krwi przez tętnicę wieńcową w wyniku ograniczenia drożności naczynia przez zakrzep powstający na podłożu niestabilnej blaszki miażdżycowej. Tak rozwijający się zawał serca jest określany jako zawał spontaniczny lub zawał typu 1 (tab. 2.1). Zawał typu 2 może być spowodowany skurczem naczynia, dysfunkcją śródbłonka, zmniejszeniem przepływu w naczyniu wieńcowym przez stabilną blaszkę miażdżycową lub niewystarczającym zaopatrzeniem miokardium w tlen przy prawidłowym naczyniu wieńcowym (np. w wyniku niedokrwistości, wzrostu zapotrzebowania na tlen). Zawały typu 4a, 4b i 5 są powikłaniem procedur terapeutycznych poprawiających ukrwienie mięśnia sercowego, w ich rozpoznawaniu stosowane są odrębne kryteria diagnostyczne.

Tabela 2.1

Typy zawału serca

Typ

Opis

1

Zawał spontaniczny

2

Zawał w następstwie niezrównoważonego ukrwienia

3

Zgon sercowy w następstwie zawału

4a

Zawał związany z przezskórną interwencją wieńcową (PCI)

4b

Zawał związany z zakrzepicą w stencie

5

Zawał związany z zabiegiem pomostowania tętnic wieńcowych (CABG)

Szacunkowa częstość występowania OZW w Polsce przekracza 150 tys. przypadków rocznie.

2.1.2. Diagnostyka

Diagnostyka OZW obejmuje ocenę objawów (głównym z nich jest ból dławicowy), badanie elektrokardiograficzne (EKG), badania obrazowe (głównie echokardiografia) i badania laboratoryjne, w tym głównie oznaczenie biochemicznych markerów uszkodzenia/martwicy kardiomiocytów (ryc. 2.1).

Kluczowym elementem diagnostyki OZW jest różnicowanie dwóch jego postaci – niestabilnej dławicy piersiowej, w której nie występuje martwica kardiomiocytów, i zawału serca, w którym na skutek niedotlenienia dochodzi do martwicy fragmentu mięśnia sercowego. Dla losów chorego bardzo ważny jest czas, jaki upływa pomiędzy dokonaniem się zawału serca a jego rozpoznaniem, ponieważ decydujący wpływ na skuteczność leczenia udrażniającego dozawałową tętnicę wieńcową ma jego szybkie zastosowanie.

2.1.3. Diagnostyka laboratoryjna

Zgodnie z uniwersalną definicją zawału serca niezbędnym elementem diagnostyki OZW jest oznaczenie markerów uszkodzenia mięśnia sercowego (uszkodzenia/martwicy kardiomiocytów); preferowanym markerem są troponiny sercowe (cTn). Gdy oznaczenie cTn nie jest możliwe, alternatywnym markerem jest frakcja MB kinazy kreatynowej oznaczana jako stężenie białka (CK-MBmass).

Rycina 2.1

Diagnostyka pacjenta z objawami ostrego zespołu wieńcowego (OZW). OZW z uniesieniem odcinka ST jest równoznaczny z zawałem serca (STEMI). OZW bez uniesienia odcinka ST może mieć postać niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału serca (NSTEMI). Te dwa stany są różnicowane na podstawie oznaczeń markerów uszkodzenia mięśnia sercowego, preferencyjnie troponin sercowych.

Jako granicę decyzyjną stężenia cTn w rozpoznawaniu istotnego uszkodzenia mięśnia sercowego przyjmuje się 99. centyl rozkładu stężeń w populacji referencyjnej osób wolnych od chorób układu krążenia. Granice decyzyjne różnią się w zależności od metody oznaczania cTn. Dla sercowej troponiny I (cTnI) mogą one wynosić od 9 do 70 ng/l, a dla troponiny T (cTnT) – od 10 do 14 ng/l. Dla umożliwienia prawidłowej interpretacji wyników laboratorium powinno zapewnić odbiorcom informację o metodzie oznaczania cTn i granicy decyzyjnej.

Rozpoznawanie zawału typu 1, 2 i 4b

Zgodnie z definicją świeży zawał serca rozpoznaje się, gdy istnieją dowody istotnego uszkodzenia mięśnia sercowego w sytuacji klinicznej odpowiadającej jego ostremu niedokrwieniu. W praktyce oznacza to wzrost i/lub spadek stężenia cTn z co najmniej jednym wynikiem przekraczającym granicę decyzyjną oraz z co najmniej jednym objawem niedokrwienia miokardium spośród wymienionych poniżej:

- charakterystyczny ból dławicowy (stenokardialny),

- zmiany w EKG (nowe zmiany odcinka ST i załamka T, nowo powstały blok lewej odnogi pęczka Hisa, załamek Q),

- cechy nowego ubytku żywotnego mięśnia sercowego w badaniach obrazowych.

Zawał serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) (ryc. 2.1) stanowi ok. 1/3 przypadków OZW. Stwierdzenie uniesienia odcinka ST w EKG przy zgodnym obrazie klinicznym jest wystarczającą przesłanką dla rozpoznania tego typu zawału serca i zastosowania leczenia udrażniającego dozawałową tętnicę wieńcową bez oczekiwania na wyniki oznaczeń markera uszkodzenia/martwicy kardiomiocytów.

Należy podkreślić, że zgodnie z przytoczoną powyżej definicją troponiny sercowe są markerami istotnego klinicznie uszkodzenia mięśnia sercowego, a nie zawału serca. Jeśli u badanego pacjenta stwierdzi się stężenie cTn przekraczające granicę decyzyjną, przy braku objawów niedokrwienia miokardium, należy w diagnostyce uwzględnić inne możliwe przyczyny jego uszkodzenia (tab. 2.2).

Tabela 2.2

Przyczyny wzrostu stężenia troponin sercowych we krwi inne niż niedotlenienie miokardium

- Uraz mięśnia sercowego (mechaniczny, operacyjny, wskutek masażu)

- Kardiowersja/defibrylacja

- Niewydolność serca

- Kardiomiopatia przerostowa

- Rozwarstwienie aorty

- Wada zastawki aortalnej

- Zatorowość płucna

- Zaburzenia rytmu (tachyarytmie)

- Rabdomioliza obejmująca również serce

- Niewydolność nerek

- Ostre stany neurologiczne (udar mózgu, krwotok podpajęczynówkowy)

- Choroby z naciekaniem mięśnia sercowego (skrobiawica, hemochromatoza, sarkoidoza)

- Chory w ciężkim stanie (sepsa, niewydolność oddechowa, oparzenia)

- Działanie leków kardiotoksycznych

Rozpoznawanie zawału typu 4a

Przezskórna interwencja wieńcowa (PCI – percutaneous coronary intervention), obejmująca działania wewnątrz tętnicy wieńcowej, wiąże się z niewielkim ryzykiem zawału na skutek zmniejszenia przepływu w poddawanej zabiegowi tętnicy. Jest on rozpoznawany na podstawie zmian stężenia cTn oraz objawów niedotlenienia miokardium. U pacjentów, u których stężenie cTn przed zabiegiem było poniżej granicy decyzyjnej, zawał serca wikłający PCI rozpoznaje się, jeśli w ciągu 48 godzin po zabiegu stężenie cTn przekroczyło 5-krotną wartość granicy decyzyjnej oraz wystąpił co najmniej jeden z następujących objawów:

- ból dławicowy trwający ponad 20 minut,

- zmiany w EKG,

- angiograficzny obraz zmniejszenia przepływu,

- cechy utraty żywotnego mięśnia sercowego w badaniach obrazowych.

U pacjentów ze stężeniem cTn wyjściowo przekraczającym granicę decyzyjną zawał serca wikłający PCI rozpoznaje się, jeśli w ciągu 48 godzin po zabiegu stężenie cTn wzrosło o ponad 20% oraz wystąpił co najmniej jeden z wymienionych wcześniej objawów niedokrwienia miokardium.

Po upływie ponad 48 godzin od PCI zawał serca rozpoznaje się zgodnie z ogólnymi kryteriami dla zawału typu 1 i 2.

Rozpoznawanie zawału serca typu 5

Rozpoznawanie zawału serca wikłającego zabieg pomostowania tętnic wieńcowych (CABG – coronary artery bypass grafting) jest utrudnione ze względu na nakładające się objawy okołooperacyjnego uszkodzenia miokardium. Rozpoznaje się go, jeśli w ciągu 48 godzin po zabiegu stężenie cTn wzrośnie powyżej 10-krotnej wartości granicy decyzyjnej oraz wystąpi co najmniej jeden z wymienionych na stronie 24 objawów niedokrwienia miokardium (z wyjątkiem bólu dławicowego).

Po upływie ponad 48 godzin od zabiegu zawał serca rozpoznaje się zgodnie z ogólnymi kryteriami dla zawału typu 1 i 2.

Rozpoznawanie dorzutu zawału

Dorzut zawału to powiększenie obszaru martwicy mięśnia sercowego. Jeśli jest on podejrzewany, należy, obok oceny klinicznej i elektrokardiograficznej, niezwłocznie oznaczyć stężenie cTn i powtórzyć oznaczenie po 3–6 godzinach. U pacjentów ze stężeniem cTn w chwili podejrzenia dorzutu przekraczającym granicę decyzyjną wzrost stężenia cTn o ponad 20% w drugiej próbce wskazuje na dorzut zawału. Gdy stężenie cTn w wyjściowej próbce jest mniejsze od granicy decyzyjnej, dorzut zawału rozpoznaje się zgodnie z ogólnymi kryteriami dla zawału typu 1 i 2.

Stratyfikacja ryzyka w OZW

Stratyfikacja ryzyka w OZW dotyczy przede wszystkim pacjentów z niestabilną dławicą piersiową (ryc. 2.1 i 2.2) i ma na celu wyodrębnienie chorych obciążonych dużym ryzykiem poważnych incydentów sercowych (zawał serca, zgon sercowy). U tych pacjentów powinno się wdrażać intensywne leczenie przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe lub wykonywać PCI. Stratyfikacja ryzyka opiera się na kryteriach klinicznych, elektrokardiograficznych i na wynikach badań laboratoryjnych, w tym głównie na oznaczeniu cTn, jako markerów uszkodzenia/martwicy kardiomiocytów.

Jeśli stężenie cTn, oznaczone metodami wysokoczułymi, jest niższe od granicy decyzyjnej dla rozpoznania zawału serca, ale wyższe od górnej granicy referencyjnej u ludzi zdrowych (będącej obecnie przedmiotem badań), odzwierciedla zaburzenia perfuzji mięśnia sercowego powodowane mikroembolizacją oraz skurczem drobnych naczyń wieńcowych. Wdrożenie intensywnego leczenia u chorych z tak identyfikowanej grupy istotnie zmniejsza ryzyko zgonu lub zawału serca.

Rycina 2.2

Schemat diagnostyki ostrego zespołu wieńcowego (OZW) –oznaczenie troponin sercowych służy rozpoznawaniu zawału serca oraz stratyfikacji ryzyka u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową.

Prowadzone są badania nad wykorzystaniem w stratyfikacji ryzyka innych markerów sercowych, jak peptydy natriuretyczne (BNP/NT-proBNP) czy wskaźniki stanu zapalnego i destabilizacji blaszki miażdżycowej (białko C-reaktywne [CRP], ciążowe białko osocza A, mieloperoksydaza i in.). Przyjmuje się jednak, że izolowane zwiększenie stężenia CRP, BNP/NT-pro-BNP lub innych markerów nie powinno być podstawą do wdrażania intensywnego leczenia u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową.

2.2. Niewydolność serca

2.2.1. Wprowadzenie

Niewydolność serca (NS) jest stanem zmniejszonej pojemności minutowej serca w stosunku do zapotrzebowania tkanek i narządów. W patogenezie NS uwzględnia się udział upośledzenia kurczliwości mięśnia sercowego, objętościowego lub ciśnieniowego przeciążenia komór i zaburzeń rytmu serca. Stanami wiodącymi do NS są: choroba niedokrwienna serca (w tym zawał serca), nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatie, zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia i wady zastawkowe. Niewydolność serca może mieć charakter przewlekły (PNS) lub wystąpić jako ostry stan kliniczny. Ostra niewydolność serca (ONS) może wystąpić w przebiegu PNS na skutek jej gwałtownej dekompensacji lub u osoby, u której wcześniej NS nie występowała – tu przyczyną może być zawał serca lub zaburzenia rytmu.

PNS występuje u 2–3% osób dorosłych, częstość jej występowania wzrasta z wiekiem populacji, osiągając 10–20% w grupie 70–80-latków.

2.2.2. Diagnostyka

Objawy NS wynikają ze zmniejszenia rzutu serca i przepływu krwi przez tkanki i narządy oraz zastoju krwi w krążeniu układowym (niewydolność prawokomorowa) i/lub płucnym (niewydolność lewokomorowa). Objawy niewydolności lewokomorowej to duszność, kaszel i zmiany osłuchowe nad płucami. W niewydolności prawokomorowej mogą wystąpić bóle brzucha, brak łaknienia, nudności, zaparcia oraz oddawanie moczu w godzinach nocnych. W badaniu przedmiotowym u chorych stwierdza się powiększenie wątroby, nadmierne wypełnienie żył szyjnych oraz obrzęki i przesięki. Do objawów NS należą także: utrzymująca się tachykardia, zmniejszona tolerancja wysiłku, bladość skóry kończyn i nadmierna potliwość. Zaawansowanie PNS powszechnie ocenia się przy użyciu klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), w której poszczególne klasy (I–IV) określają stopień ograniczenia aktywności chorego przez występujące objawy.

W diagnostyce NS wykorzystuje się badanie EKG, w którym można stwierdzić cechy choroby niedokrwiennej i przeciążenia lub przerostu serca; wykonuje się także badania obrazowe. W badaniu RTG klatki piersiowej można stwierdzić powiększenie serca i cechy zastoju w krążeniu płucnym. Badaniem rozstrzygającym o rozpoznaniu PNS jest echokardiografia oceniająca zaburzenia czynności skurczowej i rozkurczowej lewej komory oraz zmiany anatomiczne w sercu.

2.2.3. Diagnostyka laboratoryjna

Badania laboratoryjne odgrywają pomocniczą rolę w rozpoznawaniu niewydolności serca, służą do oceny ciężkości niewydolności serca i uszkodzeń narządowych oraz do wykrywania niepożądanych działań leków.

Biochemicznymi markerami niewydolności serca, stosowanymi w jej rozpoznawaniu, są peptydy (hormony) natriuretyczne (PN), wydzielane przez kardiomiocyty w reakcji na zwiększenie ich napięcia przy objętościowym lub ciśnieniowym przeciążeniu serca. Oznaczanymi markerami aktywności PN są: peptyd natriuretyczny typu B (BNP), fragment jego prekursora – NT-proBNP, a od niedawna także fragment prekursora przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP) – MR-proANP.

Stosowanie peptydów natriuretycznych w diagnostyce niewydolności serca, zarówno ostrej, jak i przewlekłej, jest zalecane szczególnie przy prowadzeniu jej w trybie ambulatoryjnym. Objawy niewydolności serca są nieswoiste, dlatego u wielu pacjentów z jej klinicznym podejrzeniem badanie echokardiograficzne nie wykazuje zmian. Oznaczanie peptydów natriuretycznych może być przydatne przy kwalifikacji chorych do badania echokardiograficznego, ponieważ ich prawidłowe stężenia u nieleczonego pacjenta praktycznie wykluczają niewydolność serca (ryc. 2.3).

Rycina 2.3

Algorytm rozpoznawania niewydolności serca wg European Society of Cardiology (ESC) (2012). Badaniem rozstrzygającym o rozpoznaniu jest echokardiografia. Stężenia peptydów natriuretycznych poniżej granicy decyzyjnej, odrębnej dla chorych z objawami ostrymi i przewlekłymi, mogą być podstawą wykluczenia niewydolności serca bez wykonania badania echokardiograficznego.

Interpretując wyniki oznaczeń peptydów natriuretycznych przy rozpoznawaniu niewydolności serca, należy odnosić je do granic decyzyjnych przedstawionych na rycinie 2.3. Trzeba też pamiętać, że do wzrostu ich stężenia dochodzi także w przebiegu wielu innych chorób (tab. 2.3).

Tabela 2.3

Przyczyny wzrostu stężenia peptydów natriuretycznych we krwi inne niż niewydolność serca

- Wady zastawkowe serca

- Przerost lewej komory

- Migotanie przedsionków

- Zatorowość płucna i ciężkie nadciśnienie płucne

- Zapalne choroby serca

- Ostre uszkodzenie nerek i przewlekła choroba nerek

- Marskość wątroby z wodobrzuszem

- Niedokrwistość

- Sepsa

- Hiperaldosteronizm, zespół Cushinga, nadczynność tarczycy

- Krwotok podpajęczynówkowy, udar mózgu, uraz ośrodkowego układu nerwowego

W diagnostyce różnicowej oraz ocenie ciężkości niewydolności serca przydatne są następujące badania: morfologia krwi, elektrolity, gazometria i równowaga kwasowo-zasadowa (RKZ), aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), bilirubina, dimer D i cTn (zwiększone stężenie cTn występuje w niewyrównanej przewlekłej niewydolności serca, ma niekorzystne znaczenie rokownicze).

Leki powszechnie stosowane w leczeniu przewlekłej niewydolności serca (diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego i in.) wykazują wiele działań niepożądanych w zakresie gospodarki wodno-elektrolitowej, wapniowo-fosforanowej, równowagi kwasowo-zasadowej, czynności nerek, przemian glukozy i lipidów. Badania laboratoryjne wykonywane w celu ich wykrycia, dobierane zgodnie z profilem działań niepożądanych leku, obejmują:

- elektrolity: Na+, K+, Cl–, Ca2+, Mg2+,

- kreatyninę, mocznik, kwas moczowy,

- gazometrię i RKZ,

- glukozę, ewentualnie doustny test tolerancji glukozy,

- profil lipidowy,

- morfologię krwi.

2.2.4. Perspektywy diagnostyki laboratoryjnej

Badania dotyczące biochemii klinicznej niewydolności serca są prowadzone na szeroką skalę i obejmują ocenę markerów-kandydatów NS, takich jak ST2, GDF-15, galektyna 3 i kopeptyna.

ST2 należy do rodziny receptorów interleukiny 1 (IL-1), występuje w postaci związanej z błoną komórkową (ST2L) i rozpuszczalnej (sST2). Naturalnym ligandem ST2 jest IL-33 hamująca procesy przerostu i włóknienia oraz działająca antyapoptotycznie. ST2 w formie rozpuszczalnej wiąże IL-33, uniemożliwiając interakcję z ST2L. Stężenie sST2 rośnie proporcjonalnie do ciężkości niewydolności serca, jest też związane z remodelingiem lewej komory.

GDF-15 (czynnik różnicowania wzrostu 15) jest cytokiną hamującą przerost i remodeling mięśnia sercowego oraz apoptozę kardiomiocytów. Ekspresja GDF-15 wzrasta w przeciążeniu mięśnia sercowego i w niewydolności serca.

Galektyna 3 (Gal-3) jest wydzielana przez aktywowane makrofagi, głównie w miejscach włóknienia. W badaniach in vitro pobudzała proliferację fibroblastów serca i produkcję przez nie kolagenu. Stężenie Gal-3 wzrasta w niewydolności serca, wykazano również jej znaczenie w krótko- i średnioterminowym rokowaniu.

Kopeptyna (C-końcowy fragment prekursora ADH) odzwierciedla zwiększone wydzielanie ADH w niewydolności serca i jest czynnikiem prognostycznym.

2.3. Nadciśnienie tętnicze

2.3.1. Wprowadzenie

Nadciśnienie tętnicze (NT) to zwiększone ciśnienie krwi w układzie tętniczym krążenia systemowego. Za optymalne ciśnienie tętnicze przyjmuje się wartości <120/<80 mmHg, a za prawidłowe – wartości w zakresie 120–139/80–89 mm Hg. Nadciśnienie tętnicze rozpoznaje się przy wartościach ≥140/≥90 mm Hg. Jeśli wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego należą do różnych kategorii, przy interpretacji wyników pomiarów należy brać pod uwagę wartość należącą do wyższej kategorii.

Nadciśnienie tętnicze należy do najważniejszych modyfikowalnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz rozdz.7.2). Częstość jego występowania w populacji wynosi ~30% i zwiększa się wraz z wiekiem badanej populacji – wśród osób powyżej 65 lat wynosi ~60%.

U ponad 90% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym występuje nadciśnienie pierwotne o wieloczynnikowej patogenezie, na którą składają się genetyczne i środowiskowe uwarunkowania zaburzeń funkcji układów regulujących ciśnienie krwi. Nie jest możliwe zidentyfikowanie jednej przyczyny nadciśnienia pierwotnego, a leczenie z użyciem leków obniżających ciśnienie krwi w różnych mechanizmach ma charakter objawowy.

W pozostałych przypadkach występuje nadciśnienie tętnicze wtórne o znanej, potencjalnie usuwalnej, przyczynie. Do przyczyn wtórnego nadciśnienia należą:

- miąższowe choroby nerek (patrz rozdz. 5),

- nadciśnienie naczyniowonerkowe,

- nowotwory wydzielające reninę,

- zespoły pierwotnej retencji sodu,

- hiperaldosteronizm pierwotny (patrz rozdz.6.2.4),

- zespół Cushinga (patrz rozdz.6.2.2),

- guz chromochłonny (patrz rozdz.6.2.7),

- nadczynność tarczycy (patrz rozdz.6.3.2),

- akromegalia (patrz rozdz.6.1.5),

- zespół rakowiaka (patrz rozdz.6.4).

2.3.2. Diagnostyka

Nadciśnienie tętnicze rozpoznaje się na podstawie pomiarów ciśnienia krwi, w ten sposób monitoruje się także przebieg choroby. Pomiary mogą być wykonywane w placówkach służby zdrowia (pomiar kliniczny), z zastosowaniem systemów automatycznego monitorowania ciśnienia tętniczego oraz samodzielnie przez pacjentów. Istotnym elementem diagnostyki jest ocena uszkodzeń w obrębie układu krążenia (EKG, badanie RTG klatki piersiowej, echokardiografia, badanie dna oka) oraz łączna ocena ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz rozdz.7.2). Przy podejrzeniu nadciśnienia wtórnego prowadzi się diagnostykę w kierunku jego przyczyny, z zastosowaniem badań laboratoryjnych i obrazowych.

2.3.3. Diagnostyka laboratoryjna

U pacjentów z nadciśnieniem pierwotnym badania laboratoryjne służą do:

- rozpoznawania współistniejących schorzeń zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe,

- oceny uszkodzeń narządowych (serce, nerki, ośrodkowy układ nerwowy),

- wykrywania niepożądanych działań leków.

Przy podejrzeniu nadciśnienia wtórnego badania laboratoryjne są stosowane w diagnostyce jego przyczyny.

U chorego na nadciśnienie tętnicze należy wykonać badania w kierunku czynników ryzyka sercowo-naczyniowego składających się na zespół metaboliczny: profil lipidowy (patrz rozdz.7.2) oraz badanie glikemii i ewentualnie doustny test tolerancji glukozy (patrz rozdz.7.1). W przebiegu nadciśnienia tętniczego dochodzi do uszkodzenia nerek, dlatego u chorych zaleca się systematyczne, coroczne oznaczanie albuminurii (patrz rozdz.5.4.3) oraz stężenia kreatyniny w surowicy z wyliczeniem szacowanej wartości przesączania kłębuszkowego (eGFR – estimated glomerulal filtration rate) (patrz rozdział5.4.3). Albuminuria i eGFR są wskaźnikami uszkodzenia nerek oraz ryzyka sercowo-naczyniowego w nadciśnieniu tętniczym. Ponadto w diagnostyce uszkodzenia i upośledzenia czynności nerek zaleca się oznaczenia stężenia potasu i kwasu moczowego w surowicy oraz badanie ogólne moczu z mikroskopową oceną osadu. Listę badań rekomendowanych u chorego na NT zamyka morfologia krwi.

Diagnostyka przyczyn nadciśnienia wtórnego

Nadciśnienie naczyniowonerkowe

Nadciśnienie naczyniowonerkowe (NNN) jest najczęstszą postacią nadciśnienia wtórnego, występuje u 1–2% chorych na nadciśnienie tętnicze. Patomechanizmem choroby jest niedokrwienie nerki powodujące pobudzenie układu renina–angiotensyna–aldosteron (patrz rozdz.6.2.4). Przyczyną może być miażdżyca, dysplazja włóknisto-mięśniowa tętnicy nerkowej, różne postacie zapalenia tętnic, tętniak, ucisk lub uszkodzenie tętnicy.

Diagnostykę w kierunku NNN podejmuje się u chorych z ciężkim, opornym na leczenie nadciśnieniem, niewydolnością nerek o niewyjaśnionej etiologii, epizodami obrzęku płuc lub niewydolnością serca o nieznanej przyczynie oraz różnicą w wymiarach nerek.

U pacjentów z NNN stwierdza się zwiększoną aktywność reninową osocza (ARO), a także zwiększone stężenie aldosteronu we krwi i jego wydalanie z moczem. ARO oznacza się również w próbkach krwi pobranych metodą cewnikowania żył nerkowych. Jeśli iloraz ARO w próbce pobranej po stronie zwężenia tętnicy nerkowej i po stronie bez zwężenia wynosi ponad 1,5, wskazuje to na zwiększenie wydzielania reniny mogące prowadzić do wzrostu ciśnienia tętniczego. U pacjentów z NNN mogą ponadto występować hipokalemia, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz białkomocz. Badania laboratoryjne odgrywają rolę pomocniczą. Rozpoznanie NNN opiera się na wynikach badań obrazowych: USG, tomografii komputerowej (angio-TK), rezonansu magnetycznego (angio-MR) i dotętniczej arteriografii subtrakcyjnej.

Zespoły pierwotnej retencji sodu

Zespół Liddle’a jest bardzo rzadko występującą, genetycznie uwarunkowaną postacią nadciśnienia tętniczego, cechującą się wczesnym początkiem i ciężkim przebiegiem, a w badaniach laboratoryjnych – hipokalemią, zmniejszoną aktywnością reninową osocza i obniżonym stężeniem aldosteronu w osoczu. Przyczyną zespołu są mutacje genów kodujących białka nabłonkowego kanału sodowego (ENaC) uczestniczącego w reabsorpcji sodu w dystalnym kanaliku nefronu. Mutacje dotyczą genów SCNN1B i SCNN1G kodujących C-końcowe fragmenty podjednostek β i γ ENaC i ostatecznie upośledzają degradację ENaC, co prowadzi do jego konstytutywnej ekspresji ze zwiększeniem reabsorpcji sodu i wydalania potasu w nerkach.

Zespół Gordona (pseudohipoaldosteronizm typu II) jest rzadką chorobą, dziedziczoną autosomalnie dominująco, charakteryzującą się występowaniem nadciśnienia tętniczego o wczesnym początku oraz niskiego wzrostu, upośledzenia intelektualnego, nieprawidłowości uzębienia i osłabienia mięśniowego. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się hiperkalemię, hiperchloremiczną kwasicę metaboliczną, obniżenie frakcyjnego wydalania sodu przy prawidłowym GFR oraz zmniejszenie ARO i stężenia aldosteronu. Przyczyną zespołu są mutacje genów WNK1 i WNK4 kodujących kinazy serynowo-treoninowe, wiodące do zniesienia hamowania kotransportera Na-Cl w dystalnym kanaliku nefronu, co powoduje zwiększoną reabsorpcję jonów Na+ i Cl-.

Badania laboratoryjne wykonywane w celu wykrywania niepożądanych działań leków hipotensyjnych obejmują podobny zakres, jak w leczeniu niewydolności serca (patrz rozdz.2.2.3).

Piśmiennictwo

1. Budaj A. (red.): Choroby układu krążenia. w: Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych. Medycyna Praktyczna, Kraków 2012, 1–556.

2. van Kimmenade R.R.J., Januzzi J.L., Jr.: Emerging Biomarkers in Heart Failure. Clin Chem. 2012; 58: 127–138.

3. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. Eur Heart J. 2012; 33: 1787–1847.

4. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2011; 32: 2999–3054.

5. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2007; 28: 1462–1536.

6. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S., Simoons M.L., Chaitman B.R., White H.D.: The Writing Group on behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction. Third universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2012; 33: 2551–67.

7. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B., Butler J., Casey D.E., Jr, Drazner M.H., Fonarow G.C., Geraci S.A., Horwich T., Januzzi J.L., Johnson M.R., Kasper E.K., Levy W.C., Masoudi F.A., McBride P.E., McMurray J.J.V., Mitchell J.E., Peterson P.N., Riegel B., Sam F., Stevenson L.W., Wilson Tang W.H., Tsai E.J., Wilkoff B.L.: 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. published online June 5, 2013.