© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2022

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorka i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Inga Markiewicz

Redaktor prowadzący: Agnieszka Janowska

Redakcja: Agnieszka Janowska

Producent: Adam Krajewski

Projekt okładki i stron tytułowych: Magdalena Kocińska O!Studio

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN: Michał Latusek

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2022r. (Wydanie I)

Warszawa 2022

ISBN 978-83-200-6695-1

DOI: https://doi.org/10.53270/2022.009

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Informacja w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl

Bezpłatny fragment

Wykaz skrótów

1. Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

2. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenia stawów (MIZS)

3. Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

4. Twardzina układowa (SSc)

5. Idiopatyczna miopatia zapalna (IIM)

6. Zespół antyfosfolipidowy (APS)

7. Mieszana choroba tkanki łącznej (MCTD)

8. Zespół Sjögrena

9. Choroby IgG4-zależne (IgG4-RD)

10. Eozynofilowe zapalenie powięzi (EZP)

11. Choroba Stilla u dorosłych (AOSD)

12. Polimialgia reumatyczna (PMR)

13. Nawracające zapalenie chrząstek (RPC)

14. Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF)

15. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK)

16. Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS)

17. Choroba Takayasu (TAK)

18. Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (GCA)

19. Guzkowe zapalenie tętnic (PAN)

20. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA)

21. Ziarniniakowatość kwasochłonna z zapaleniem naczyń (EGPA)

22. Zapalenie naczyń związane ze złogami IgA (IgAV)

Szanowny Czytelniku,

reumatologia jest dziedziną, która kojarzy się wielu lekarzom i studentom głównie z zapaleniem stawów. Tymczasem w przebiegu chorób tkanki łącznej zapalenie stawów jest tylko jednym z objawów, któremu jednocześnie towarzyszy zajęcie wielu innych tkanek i organów. To wielonarządowe zajęcie sprawia, że chory z chorobą reumatyczną jest nie tylko pacjentem reumatologa, lecz także lekarza rodzinnego, internisty, kardiologa, pulmonologa, nefrologa, laryngologa i wielu innych specjalistów.

Poniższa książka powstała z myślą właśnie o tych, którzy w codziennej praktyce lekarskiej szukają wiedzy dostępnej „na pierwszy rzut oka”. Pędząca codzienność i lawinowo postępujący rozwój nauk medycznych uniemożliwiają bycie znawcą wszystkich ważnych zagadnień – stąd pomysł na napisanie tego podręcznika. Jego celem jest przekazanie w szybki i przyjazny sposób najważniejszych tajemnic reumatologii, zgrupowanych w przystępne schematy i tabele. Napełniona tą myślą, oddaję w Państwa ręce książkę z  nadzieją, że sprawi ona Państwu przyjemność w czytaniu i korzystaniu z niej w codziennej praktyce lekarskiej.

Bogna Grygiel-Górniak

Wykaz skrótów

→ – prowadzi do; wynika z 

β2-GPI – przeciwciała przeciw β2-glikoproteinie pierwszej (antibodies to beta 2 glycoprotein-I)

Ab – przeciwciało(-a) (antibody)

ACA – przeciwciała antykardiolipinowe

aCCP – przeciwciała przeciw cytrulinowanym cyklicznym białkom (anti-citrullinated protein autoantibodies)

ACE – enzym konwertujący angiotensynę

ACEI – inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę

aCL – przeciwciała antykardiolipinowe (anticardiolipin antibodies)

ACLE – ostra skórna postać tocznia rumieniowatego układowego (acute cutaneous lupus erythematosus)

ACR – Amerykańskie Kolegium Reumatologiczne (American College of Rheumatology)

AIDS – zespół nabytego niedoboru odporności (acquired immunodeficiency syndrome)

AIH – autoimmunologiczne zapalenie wątroby (autoimmune hepatitis)

AlAT – aminotransferaza alaninowa

AMD – leki antymalaryczne (anti-malarial drugs)

ANA – przeciwciała przeciwjądrowe (antinuclear antibodies)

ANCA – autoprzeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies)

AOSD – choroba Stilla u dorosłych (adult-onset Still’s disease)

APLA – przeciwciała antyfosfolipidowe (antiphospholipid antibodies)

APS – zespół antyfosfolipidowy (antiphospholipid syndrome)

APTT – czas krzepnięcia kaolinowo-kefalinowego

ARB – antagoniści receptora angiotensyny (angiotensin receptor blockers)

ASA – kwas acetylosalicylowy (acetylsalicylic acid)

ASAS – Międzynarodowe Stowarzyszenie ds. Oceny Spondyloartropatii (Assessment in Spondyloarthritis International Society)

ASDAS – aktywność choroby zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ankylosing spondylitis disease activity score)

AspAT – aminotransferaza asparaginianowa

auto-HSCT – autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (autologous hematopoietic stem cell transplantation)

AZA – azatiopryna

BAFF – czynnik aktywujący limfocyt B (B-cell activating factor)

BAL – płukanie oskrzelowo-płucne (bronchoalveolar lavage)

BASDAI – skala (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

BASFI – skala (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index)

bDMARD – biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby (biologic disease-modifying antirheumatic drugs)

BLyS – czynnik aktywujący limfocyty B (B-lymphocyte stymulator)

BMI – wskaźnik masy ciała (body mass index)

BNP – mózgowy peptyd natriuretyczny (brain natriuretic peptide)

BOM – badanie ogólne moczu

bpDMARD – biopodobne leki modyfikujące przebieg choroby

BSA – obszar powierzchni ciała (body surface area)

CaB – antagoniści kanału wapniowego

CAPS – katastroficzny zespół antyfosfolipidowy (catastrophic antiphospholipid syndrome)

CASPAR – ClASsification criteria for Psoriatic ARthritis

CCLE – przewlekła postać skórna tocznia rumieniowatego (chronic cutaneous lupus erythematosus)

CDAI – kliniczny wskaźnik aktywności choroby (Clinical Disease Activity Index)

CF – cyklofosfamid

CHAQ – kwestionariusz oceny stanu zdrowia dziecka (Childhood Health Assessment Questionnaire)

ChPL – charakterystyka produktu leczniczego

CK – kinaza keratynowa

CMV – cytomegalowirus

COVID-19 – choroba wywołana przez koronawirus (coronavirus disease 2019)

CPK – kinaza kreatynowa

CQ – chlorochina

CRP – białko C-reaktywne (C-reactive protein)

csDMARD – celowane syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby (target synthetic disease-modifying antirheumatic drugs)

CspA – cyklosporyna A

CT – tomografia komputerowa (computed tomography)

CTD – układowe choroby tkanki łącznej (connective tissue diseases)

cTGF – czynnik wzrostu tkanki łącznej (connective tissue growth factor)

CVD – choroby sercowo-naczyniowe (cardiovascular diseases)

DAPSA – Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis

DAS – wskaźnik aktywności choroby (Disease Activity Score)

DAS28 – wskaźnik aktywności choroby obejmujący ocenę 28 stawów

DEXA – dwuwiązkowa absorpcjometria rentgenowska (dual-energy x-ray absorptiometry)

DHEA – dehydroepiandrosteron

DIC – zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (disseminated intravascular coagulation)

DIP – stawy międzypaliczkowe dalsze (distal interphalangeal joints)

DLCO – zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (diffusion lung capacity for carbon monoxide)

DLQI – wskaźnik jakości życia zależny od zmian skórnych (Dermatology Life Quality Index)

DM – zapalenie skórno-mięśniowe (dermatomyositis)

DMARD – leki modyfikujące przebieg choroby (disease-modifying antirheumatic drugs)

DOAC – bezpośrednie doustne antykoagulanty (direct oral anticoagulants)

dRVVT – czas krzepnięcia z rozcieńczonym jadem węża Russela (dilute Russell’s viper venom time)

dsDNA – dwuniciowy DNA (double stranded DNA)

dSSc – forma uogólniona SSc (diffuse cutaneous SSc)

DZM – dobowa zbiórka moczu

EBV – wirus Epsteina-Barr

ECHO – echokardiografia

EEG – elektroencefalografia

EF – frakcja wyrzutowa serca (ejection fraction)

EGF – czynnik wzrostu naskórka (epidermal growth factor)

eGFR – szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (estimated glomerular filtration rate)

EGPA – ziarniniakowatość kwasochłonna z zapaleniem naczyń (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis)

EKG – elektrokardiografia

EMG – elektromiografia

ERA – zapalenie przyczepów ścięgien

ERCP – wsteczna endoskopowa cholangiopankreatografia

ESSDAI – kwestionariusz (EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index)

ESSPRI – kwestionariusz (EULAR Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index)

EULAR – Europejska Liga Antyreumatyczna (European League Against Rheumatism)

FDA – Agencja Żywności i Leków (Food and Drug Administration)

FDG – fluorodeoksyglukoza

FFS – skala Five Factor Score

FMF – rodzinna gorączka śródziemnomorska (familial Mediterranean fever)

FVC – natężona pojemność życiowa (forced vital capacity)

G6PD – dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa (glucose-6-phosphate dehydrogenase)

GAPSS – Global Antiphospholipid Syndrome Score

GCA – olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (giant cell arteritis)

G-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (granulocyte colony-stimulating factor)

GDO – górne drogi oddechowe

GERD – refluks żołądkowo-jelitowy

GFR – przesączanie kłębuszkowe (glomerular filtration rate)

ggn – górna granica normy

GGTP – γ-glutamylotranspeptydaza

GKS – glikokortykosteroidy

glc – glukoza

GPA – ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (granulomatosis with polyangiitis)

GPL – jednostka antyfosfolipidowego przeciwciała  IgG (phospholipid units)

GVHD – przeszczep przeciw gospodarzowi (graft versus host disease)

HA – nadciśnienie tętnicze (hypertonia arterialis)

HAQ – kwestionariusz oceny stanu zdrowia (Health Assessment Questionnaire)

HAV – wirus zapalenia wątroby typu (hepatitis A virus)

Hb – hemoglobina

HBV – zapalenie wątroby typu B

HCQ – hydroksychlorochina

HCV – zapalenie wątroby typu C

HDCz – heparyna drobnocząsteczkowa

HIV – ludzki wirus niedoboru odporności (human immunodeficiency virus)

HLA – ludzkie antygeny leukocytarne (human leukocyte antigen)

HNF – heparyna niefrakcjonowana (unfractionated heparyn)

hpf – pole widzenia pod dużym powiększeniem mikroskopu (high power field)

HQ – hydroksychlorochina

HRCT – tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości (high-resolution computed tomography)

HSCT – przeszczep autologicznych komórek krwiotwórczych (hematopoetic stem cell transplantation)

i.a. – wstrzyknięcie dostawowe (iniectio intraarticularis)

i.m. – wstrzyknięcie domięśniowe (iniectio intramuscularis)

i.v. – wstrzyknięcie dożylne (iniectio intravenosa)

IBD – choroba zapalna jelit (inflammatory bowel disease)

IBM – zapalenie mięśni z ciałkami wtrętowymi (inclusion-body myositis)

IgA – immunoglobulina A

IgG – immunoglobulina G

IgG4-RD – choroby IgG4-zależne (IgG4-related diseases)

IgG4ZT – IgG4-zależne zapalenie trzustki

IgM – immunoglobulina M

IIM – idiopatyczna miopatia zapalna (idiopathic inflammatory myopathy)

ILAR – Międzynarodowa Liga ds. Walki z Reumatyzmem (International League Against Rheumatism)

ILD – śródmiąższowa choroba płuc (interstitial lung disease)

INF-α – interferon alfa

INR – międzynarodowy wskaźnik czasu protrombinowego (international normalized ratio)

ISTH – International Society on Thrombosis and Haemostasis

IVIG – immunoglobuliny dożylne

JDM – młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe (juvenile deramtomyosits)

K – kobieta

KI – kompleksy immunologiczne

KKD – kończyny dolne

KKG – kończyny górne

ksDMARD – konwencjonalne syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby

KT – tomografia komputerowa (computed tomography)

KZN – kłębuszkowe zapalenie nerek

LA – antykoagulant toczniowy (lupus anticoagulant)

LDH – dehydrogenaza mleczanowa

LF – leflunomid

LpS – lipopolisacharyd

lSSC – forma ograniczona SSc (limited cutaneous SSc)

LVEF – frakcja wyrzutowa lewej komory

ŁZS – łuszczycowe zapalenie stawów

M – mężczyźna

MAPS – mikronaczyniowy zespół antyfosfolipidowy APS (microangiopathic antiphospholipid syndromes)

MAS – zespół aktywacji makrofagów (macrophage activation syndrome)

mc. – masa ciała

MCP – stawy śródręczno-paliczkowe

MCTD – mieszana choroba tkanki łącznej (mixed connective tissue disease)

MIZS – młodzieńcze idiopatyczne zapalenia stawów (juvenile idiopathic arthritis)

MMf – mykofenolan mofetylu

MP – metyloprednizolon

MPA – mikroskopowe zapalenie naczyń (microscopic polyangiitis)

MPL – jednostka antyfosfolipidowego przeciwciała  IgM (Phospholipid Units)

MR – rezonans magnetyczny (magnetic resonance)

MSA – przeciwciała swoiste (myositis-specific autoantibodies)

MTP – stawy śródstopno-paliczkowe

MTX – metotreksat

N – norma

NAFLD – niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby

NAM – martwicze autoimmunologiczne zapalenie mięśni (necrotizing autoimmune myositis)

NICE – Narodowy Instytut Zdrowia i Doskonałości Klinicznej w Wielkiej Brytanii (National Institute for Healthy and Care Excellence)

NKC – nerkowe kwasice cewkowe

NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

NN – niewydolność nerek

NPSLE – neuropsychiatryczny toczeń rumieniowaty układowy (neuropsychiatric systemic lupus erythematosus)

NYHA – skala zaproponowana przez Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne (New York Heart Association)

NZK – nagłe zatrzymanie krążenia

OA – choroba zwyrodnieniowa stawów (osteoarthritis)

OAPS – położniczy zespół antyfosfolipidowy (obstetrical APS)

OARSI – Osteoarthritis Research Society International

OB – odczyn Biernackiego

ONN – ostra niewydolność nerek

OSDI – wskaźnik zaburzeń powierzchni oka (ocular surface disease index)

OSS – wskaźnik suchości oka (ocular staining score)

OUN – ośrodkowy układ nerwowy

OvS – zespół nakładania (overlap syndrome)

p.o. – doustnie (per os)

PAH – tętnicze nadciśnienie płucne (pulmonary arterial hypertension)

PAN – guzkowe zapalenie tętnic (polyarteritis nodosa)

PASDAS – wskaźnik oceny aktywności łuszczycowego zapalenia stawów (psoriatic arthritis disease activity score)

PASI – wskaźnik zajętej powierzchni skóry i zaawansowania zmian (Psoriasis Area and Severity Index)

PBC – pierwotne zapalenie dróg żółciowych (primary biliary cholangitis)

pc. – powierzchnia ciała

PChN – przewlekła choroba nerek

PCR – reakcja łańcuchowa polimerazy (polymerase chain reaction)

PDE5 – inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (phosphodiesterase type 5 inhibitor)

PET – pozytonowa tomografia emisyjna (positon emission tomography)

PIP – stawy międzypaliczkowe bliższe

PLT – płytki krwi

PM – zapalenie wielomięśniowe (polymyositis)

PMR – polimialgia reumatyczna (polymyalgia rheumatica)

PNS – obwodowy układ nerwowy (peripheral nervous system)

POChP – przewlekła obturacyjna choroba płuc

PPI – inhibitory pompy protonowej (proton pump inhibitors)

PRES – Pediatric Rheumatology European Society

PRINTO – Pediatric Rheumatology International Trials Organization

PsAQoL – wskaźnik jakości życia w łuszczycy (psoriatic arthritis quality of life)

PT – czas krzepnięcia protrombinowy (prothrombin time)

PTA – przezskórna angioplastyka balonowa (percutaneous transluminal angioplasty)

PUVA – terapia naświetlania promieniami ultrafioletowymi po podaniu psoralenu (Psoralen Ultra-Violet A)

QoL – jakość życia (quolity of life)

RBC – erytrocyty (red blood cells)

ReA – reaktywne zapalenie stawów

ReP – nawracające zapalenie chrząstek (relapsing polychondritis)

RF – czynnik reumatoidalny (rheumatoid factor)

RNP – rybonukleoproteina

RR – ciśnienie tętnicze

RTG – badanie rentgenowskie

RTX – rytuksymab

RZS – reumatoidalne zapalenie stawów (rheumatoid arthritis)

s.c. – podskórnie (sub cutis)

SAA – surowiczy prekursor amyloidu A (serum amyloid A)

SAARD – wolno działające leki przeciwreumatyczne (slow-acting antirheumatic drug)

SCLE – podostra skórna postać tocznia rumieniowatego układowego (subacute cutaneous lupus erythematosus)

SDAI – uproszczony wskaźnik aktywności choroby (Simplified Disease Activity Index)

sDMARD – syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby (synthetic disease-modifying antirheumatic drugs)

SFN – sulfasalazyna

SIBO – zespół rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego (small intestinal bacterial overgrowth)

SLE – toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus)

SLEDAI – skala oceny aktywności choroby w toczniu układowym rumieniowatym (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)

SLICC – Systemic Lupus International Collaborating Clinics

SpA – spondyloartropatia

SPF – wskaźnik ochrony przeciwsłonecznej (sun protection factor)

SRC – twardzinowy przełom nerkowy (scleroderma renal crisis)

SSc – twardzina układowa (systemic sclerosis)

SSRI – selektywne inhibitory wychwytu serotoniny

SSS – twardzina układowa bez zmian skórnych (scleroderma sine scleroderma)

STIR – slow-acting antirheumatic drugs

t. (tt.) – tętnica (tętnice)

T2T – cel terapeutyczny (treat-to-target)

TAK – choroba Takayasu

tbc – gruźlica

TEN – toksyczna epidermoliza naskórka

TG – trójglicerydy

TGF-β – transformujący czynnik wzrostu β (transforming growth factor β)

TIA – przemijające niedokrwienie mózgu (transient ischemic attack)

TK – tomografia komputerowa

TMA – zakrzepowa mikroangiopatia (thrombotic microangiopathy)

TMP-SMX – trimetoprim/sulfametoksazol (trimethoprim/sulfamethoxazole)

TNF – czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor)

TNF-α – czynnik martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α)

TRM – tomografia rezonansu magnetycznego

TSH – hormon tyreotropowy (thyroid stimulating hormone)

TT – czas krzepnięcia trombinowy (thrombin time)

TTP – zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura)

TZN – toczniowe zapalenie nerek

UA – kwas moczowy (uric acid)

UCTD – niezróżnicowana choroba tkanki łącznej (undifferentiated connective tissue disease)

UMS – układ mięśniowo-szkieletowy

USG – badanie ultrasonograficzne (ultrasonography)

UV – promieniowanie ultrafioletowe (ultraviolet)

VAS – wizualna skala analogowa (visual analogue scale)

VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor)

VKA – antagoniści witaminy K (vitamin K antagonists)

VZV – wirus ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus)

WBC – leukocyty (white blood cells)

WHO – Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization)

WZW – wirusowe zapalenie wątroby

ZZSK – zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ankylosing spondylitis)

ZZW – zespół złego wchłaniania

ZŻG – zakrzepica żył głębokich

ŻChZZ – żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

1. REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW (RZS)
(rheumatoid arthritis)

Definicja choroby

RZS jest przewlekłą CTD, która charakteryzuje się nieswoistym symetrycznym zapaleniem stawów. W przebiegu RZS mogą występować zmiany pozastawowe i powikłania układowe. Nieleczona choroba, zwłaszcza o agresywnym przebiegu, szybko prowadzi do niepełnosprawności, inwalidztwa i przedwczesnej śmierci.

Schemat NAJ...

Epidemiologia

> choruje od 0,3% do 1,5% populacji ogólnej

> największa liczba zachorowań między 30.–60. r.ż.

> w USA i Europie Zachodniej: 0,5–2% populacji

> w Polsce: 0,9% populacji, a co roku rozpoznaje się RZS de novo u 800–1600 osób

> częściej RZS rozpoznaje się u osób młodszych i aktywnych zawodowo (z czego 50% w pierwszych 10 latach choroby ze względu na agresywny przebieg przestaje pracować, a 20% ciężkich przypadków RZS prowadzi do inwalidztwa)

Przeciwciała w RZS

Stwierdzenie w surowicy markerów serologicznych takich jak czynnik reumatoidalny – RF (rheumatoid factor) w klasie IgM i/lub przeciwciała przeciw cytrulinowanym cyklicznym białkom – aCCP (anti-cyclic citrullinated peptide autoantibodies) pozwala na wyróżnienie postaci:

> seropozytywnej (serologicznie dodatniej) lub

> seronegatywnej (serologicznie ujemnej)

UWAGA!

Brak markerów serologicznych (RF i/lub aCCP) nie wyklucza rozpoznania RZS, ponieważ w literaturze opisuje się również postacie seronegatywne.

Rozpoznanie RZS

Kryteria klasyfikacyjne wg ACR i EULAR z lat 2010 i 2016:

> umożliwiają rozpoznanie wczesnej postaci RZS podczas pierwszej oceny klinicznej chorego (nawet w przypadku zapalenia jednego stawu) oraz szybką diagnostykę i leczenie u chorych z przewlekłą nadżerkową (erozyjną) postacią choroby

> są to kryteria klasyfikacyjne, a nie diagnostyczne i są przeznaczone do stosowania przez reumatologów

> stosuje się je tylko u chorych z pewnym zapaleniem błony maziowej (obrzękiem) ≥ 1 stawu, które nie jest spowodowane inną chorobą

Kryteria klasyfikacyjne wczesnego RZS wg ACR/EULAR z 2010 r.

Kryteria klasyfikacyjne dla RZS wg ACR/EULAR z 2010 r.

Dotyczą populacji chorych:

a) z pewnym zapaleniem błony maziowej (obrzęk lub tkliwość w trakcie badania) w ≥ 1 stawie (można je potwierdzić zapaleniem błony maziowej w badaniach obrazowych)

b) u których zapalenie nie może być lepiej wytłumaczone przez inną chorobę

W ocenie stawów należy uwzględnić tylko wynik najwyższy

A. Zajęcie stawów oznacza obrzęk lub tkliwość w trakcie badania; można je wykazać w badaniach obrazowych (zapalenie błony maziowej)

punkty

> 1 duży staw (ramienny, łokciowy, biodrowy, kolanowy, skokowy)

0

> 2–10 dużych stawów

1

> 1–3 małe stawy: MCP, PIP, międzypaliczkowy staw kciuka, nadgarstkowy (z zajęciem lub bez zajęcia dużych stawów)

2

> 4–10 małych stawów (z zajęciem lub bez zajęcia dużych stawów)

3

> > 10 stawów (zajęty ≥ 1 mały staw)

5

B. Testy serologiczne: wynik ≥ 1 testu jest konieczny do klasyfikacji

> negatywny RF i aCCP

0

> obecny RF i aCCP w niskim mianie (< 3 × ggn lub tylko oznaczenie jakościowe)

2

> obecny RF i aCCP w wysokim mianie (≥ 3 × ggn)

3

C. Wskaźniki ostrej fazy: wynik ≥ 1 testu jest konieczny do klasyfikacji

> prawidłowe wartości CRP i OB

0

> nieprawidłowe wartości CRP i OB

1

D. Czas trwania objawów podmiotowych lub przedmiotowych zapalenia stawów (np. ból, obrzęk, tkliwość) zajętych w chwili oceny klinicznej

> < 6 tygodni

0

> ≥ 6 tygodni

1

Pewne rozpoznanie RZS: ≥ 6 punktów

Osoby z punktacją < 6 nie mogą być kwalifikowane jako chorzy na RZS, ale powinny być ponownie oceniane w przyszłości, ponieważ z czasem mogą spełnić kryteria RZS.

Małe stawy: nie dotyczy stawów: DIP, stawu nadgarstkowo-śródręcznego I i stawu śródstopno-paliczkowego I (są one typowo zajęte w chorobie zwyrodnieniowej stawów) oraz stawów ze świeżym urazem, który może być przyczyną dolegliwości.

W kategorii > 10 stawów mogą być uwzględnione takie stawy, jak skroniowo-żuchwowe, mostkowo-obojczykowe, barkowo-obojczykowe i inne, w których zajęcie przez proces reumatoidalny wydaje się uzasadnionie.

Przebieg RZS

RZS zwykle rozwija się podstępnie, w ciągu kilku tygodni.

RZS w starszym wieku > 65. r.ż.

> podstępny początek

> silny ból i sztywność stawów kończyn

> duży obrzęk całych rąk, nadgarstków i przedramion

> przypomina polimialgię reumatyczną lub zespół RS3PE (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema) – nawracające, seronegatywne, symetryczne zapalenie błony maziowej stawów z ciastowatym obrzękiem

Objawy RZS

Oprócz charakterystycznych zmian w obrębie stawów, dochodzi również do rozwoju zmian pozastawowych, zwłaszcza jeśli przebieg choroby jest wieloletni lub agresywny. W ciąży objawy zmniejszają się u 75% chorych w pierwszym trymestrze, ale po porodzie często wzrasta aktywność choroby (zwykle w ciągu 6–12 miesięcy). Niezależnie od tego, warto zaznaczyć, że samo RZS nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań u kobiety ciężarnej i płodu.

Najbardziej typowe zmiany w przebiegu RZS dotyczą drobnych stawów rąk i stóp.

a) Zmiany drobnych stawów rąk i stóp w okresie wczesnym

b) Zmiany drobnych stawów rąk i stóp w okresie późnym

Objawy stawowe i pozastawowe w przebiegu RZS

Objawy

Charakterystyka

Objawy ogólne

> osłabienie

> zmęczenie

> stan podgorączkowy

> ↓ masy ciała, brak łaknienia

> ból mięśni, zmęczenie

Zmiany w obrębie stawów

Stawy kończyn

Stawy obwodowe – we wczesnym okresie choroby stwierdza się:

> bolesność i obrzęk stawu oraz tkanek okołostawowych

> niewielki wzrost ucieplenia (bez zaczerwienienia skóry!)

> może temu towarzyszyć: zapalenie pochewek ścięgien i kaletek maziowych, zmiany w ścięgnach i więzadłach

Deformacje

> przykurcze zgięciowe w stawach, np. stawie łokciowym

> podwichnięcia w stawach (w tym w stawie ramiennym wskutek uszkodzenia stożka rotatorów i barkowo-obojczykowym)

> zmiany w stawie skokowym i stawach stopy, zwłaszcza w ciężkiej, postępującej postaci RZS → ustawienia stopy w odwróceniu i jej niestabilność

> wysięk w stawie kolanowym → objaw balotowania rzepki lub uwypuklenie po stronie bocznej stawu nasilające się przy ucisku okolicy nadrzepkowej

> torbiel Bakera (wyczuwalna w okolicy podkolanowej)

> staw biodrowy → ból w okolicy pachwinowej, problemy podczas chodzenia

> stawy skroniowo-żuchwowe → ból tej okolicy + problem z otwarciem ust i jedzeniem

> zapalenie stawów pierścienno-nalewkowych → chrypka

> rzadko mostkowo-obojczykowe

Stawy kręgosłupa

Zmiany głównie w odcinku szyjnym:

> podwichnięcia

> mikrozłamania

> destrukcja pierścienia włóknistego krążka międzykręgowego

> wypadnięcia jądra miażdżystego

Groźne podwichnięcie w stawie szczytowo-obrotowym:

> ból promieniujący do potylicy

> parestezje obręczy barkowej i kończyn górnych

> niedowład spastyczny kończyn wskutek ucisku na rdzeń kręgowy

Zmiany pozastawowe – często wielonarządowe, głównie w serologicznie (+) RZS o ciężkim i długotrwałym przebiegu

Układ krążenia

> zapalenie osierdzia (pojawia się późno, zwykle bezobjawowy wysięk)

> zapalenie mięśnia sercowego

> zapalenie naczyń wieńcowych

> guzki reumatoidalne na zastawkach i w mięśniu sercowym

> kardiomiopatia

> nadciśnienie płucne

> miażdżyca

> zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (UWAGA! Zdarzenia sercowo-naczyniowe są najczęstszą przyczyną zgonu chorych na RZS)

Układ oddechowy

> zapalenie opłucnej (wysięk często bezobjawowy)

> guzki reumatoidalne w płucach

> zarostowe zapalenie oskrzelików

> włóknienie płuc

Narząd wzroku

> suche złuszczające zapalenie rogówki i spojówek w przebiegu wtórnego zespołu Sjögrena

> zapalenie twardówki i nadtwardówki

> guzki siatkówki i naczyniówki

Nerki

> powikłania często związane z działaniem niepożądanym leków

> śródmiąższowe lub odmiedniczkowe zapalenie nerek

> amyloidoza wtórna – powikłanie długotrwałego aktywnego zapalenia nerek

Układ nerwowy

> neuropatie uciskowe, np. zespół cieśni nadgarstka

> polineuropatia lub mononeuritis multiplex

> ucisk korzeni nerwów rdzeniowych szyjnych (destrukcja obrotnika)

Inne

> zespół Felty’ego = powiększenie śledziony + leukopenia (neutropenia)

> amyloidoza

> miażdżyca

> osteoporoza

Zapalenie naczyń

> głównie małych i średnich

> skutek: martwica dystalnych odcinków palców, skóry, narządów wewnętrznych

> w ich przebiegu polineuropatie

Diagnostyka RZS

Badania diagnostyczne wykonywane w przebiegu RZS

Badanie

Opis

Podmiotowe

i przedmiotowe

> czas trwania i objawy aktywnego procesu zapalnego stawów

> liczba i typ zajętych stawów

> ocena symetryczności zmian

Serologiczne

RF klasy IgM (RF-IgM)

> u 75% chorych z RZS

> wysokie miana korelują z szybką destrukcją stawów i wystąpieniem zmian pozastawowych

aCCP

> stwierdzane u 30–40% chorych bez obecności RF-IgM

> bardziej swoiste dla RZS

> czynnik ryzyka szybkiej destrukcji stawów

Biochemiczne

> ↑ OB > 30 mm/h, CRP i fibrynogenu

> niedokrwistość normocytowa i hipochromiczna

> niewielki ↑ WBC z prawidłowym obrazem odsetkowym

> ↑ PLT – jeśli bardzo aktywna choroba

> ↑ stężenia globulin α1 i α2 w osoczu

Płyn stawowy

> płyn zapalny

> obecny RF (pojawia się szybciej niż we krwi)

> ew. ragocyty = neutrofile, makrofagi, monocyty lub synowiocyty, które sfagocytowały kompleksy immunologiczne

Badania obrazowe w RZS

Ocena zmian radiologicznych w przebiegu RZS z wykorzystaniem skali Steinbrockera

Okresy RZS wg Steinbrockera

Okres choroby

Zmiany radiologiczne

Zanik mięśni

Zmiany okołostawowe

Zniekształcenia stawów

Usztywnienie stawów

I wstępny

osteoporoza przystawowa

–

–

–

–

II zmiany umiarkowane

jw. + zwężenie szpar stawowych, geody

w sąsiedztwie zajętych stawów

guzki reumatoidalne, zapalenie ścięgien

–

–

III zmiany ciężkie

jw.

+ nadżerki powierzchni stawowych

uogólniony

jw.

podwichnięcia, ulnaryzacja, przeprost

–

IV końcowy

jw. + zrosty włókniste lub kostne

jw.

jw.

jw.

obecne

Postępowanie diagnostyczne u chorego z podejrzeniem RZS pierwszy raz zgłaszającego się z dolegliwościami sugerującymi RZS

Czynniki ryzyka złego rokowania

Podczas diagnostyki istotne jest określenie czynników ryzyka złej prognozy.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa może powodować problemy na samym początku choroby, zwłaszcza jeśli przebieg jest skąpoobjawowy.

Diagnostyka różnicowa RZS

RZS

Różnicowanie zapalenia stawów z obecnością guzków reumatoidalnych

> zapalenia stawów towarzyszące zakażeniu

> wczesny okres SpA, zwłaszcza z zajęciem stawów obwodowych

> SLE

> SSc

> PM/DM

> MCTD

> układowe zapalenia naczyń

> polimialgia reumatyczna

> tłuszczak

> dna (tophi)

> SLE (rzadko)

> amyloidoza

> sarkoidoza

> wieloogniskowa retikulohistiocytoza

> gorączka reumatyczna (rzadko)

> trąd

Czynnik reumatoidalny (RF – rheumatoid factor) nie jest swoistym markerem serologicznym RZS i jest obecny również w innych chorobach (nie tylko reumatycznych).

Leczenie RZS

Cel: remisja kliniczna lub przynajmniej mała aktywność choroby, jeśli osiągnięcie remisji jest mało prawdopodobne (wg definicji ACR i EULAR) – cel powinien zostać osiągnięty w ciągu 6 mies.

Leki stosowane w RZS

DMARD

> należy włączyć natychmiast po rozpoznaniu

> zapobiegają destrukcji w stawach lub opóźniają ich wystąpienie

Syntetyczne (sDMARD)

Konwencjonalne ksDMARD

> metotreksat – MTX

> leflunomid – LF

> sulfasalazyna – SFN

> chlorochina – CQ

> hydroksychlorochina – HCQ

Celowane

csDMARD

(target DMARD)

Leki syntetyczne nakierowane np. na JAK kinazę

> tofacytynib (inhibitor kinaz janusowych JAK1, JAK2 i JAK3, w mniejszym stopniu TyK2)

> baricytynib (inhibitor JAK1 i JAK2)

> upadacytynib (inhibitor JAK1 i JAK3)

W połączeniu z MTX (7,5–10 mg/tydz.) lub z innymi ksDMARD

Biologiczne (bDMARD)

Oryginalne

bDMARD

> antycytokinowe – adalimumab, anakinra, certolizumab, etanercept, golimumab, infliksymab, tocilizumab, sarilumab

> nieantycytokinowe – abatacept, rytuksymab

UWAGA! Według obecnego programu lekowego w Polsce tylko niektóre bDMARD można stosować bez MTX w przypadku jego nietolerancji lub przeciwwskazań do włączenia tego leku, np. certolizumab, etanercept, adalimumab

Biopodobne bpDMARD

> biopodobny, np. infliksymab, etanercept, inne

Wszystkie leki biologiczne są porównywalne pod względem skuteczności i bezpieczeństwa, jednak należy mieć na uwadze indywidualną odpowiedź na leczenie

Leczenie

> wielokierunkowe i obejmuje: farmakoterapię, kinezyterapię, fizjoterapię, terapię zajęciową, psychoterapię i edukację pacjenta

> interdyscyplinarne, zwłaszcza jeśli objawy i powikłania pozastawowe

> aktywność choroby powinna być oceniania według wskaźników:

> DAS28 (eksperci EULAR 2016 sugerują odejście od tego wskaźnika)

> CDAI

> SDAI

Wskaźniki oceny aktywności choroby

DAS28 – Disease Activity Score

Wskaźnik najczęściej używany w praktyce klinicznej

Uwzględnia:

> liczbę obrzękniętych stawów

> liczbę bolesnych stawów (z 28 badanych: nadgarstkowe, śródręczno-paliczkowe – MCP, międzypaliczkowe bliższe – PIP, łokciowe, barkowe i kolanowe)

> wartość OB lub CRP

> ogólną ocenę aktywności choroby przez pacjenta wg wzrokowej skali analogowej (VAS, 0–100)

Odpowiedź na leczenie monitorowana za pomocą wskaźnika DAS28

Wartość wskaźnika DAS 28

Interpretacja

< 2,6 pkt

remisja

≤ 3,2

aktywność mała

> 3,2 oraz ≤ 5,1

aktywność umiarkowana

> 5,1

aktywność duża

Ocena odpowiedzi na leczenie

Zmiana aktywności o ≥ 1,2 i aktywność mała

odpowiedź dobra

Zmiana o > 0,6 i < 1,2 i aktywność mała lub umiarkowana albo zmiana o ≥ 1,2 i aktywność duża lub umiarkowana

odpowiedź umiarkowana

Zmiana o < 0,6 albo o < 1,2 i aktywność duża

brak odpowiedzi

Inne wskaźniki:

> SDAI (Simplified Disease Activity Index)

> CDAI (Clinical Disease Activity Index) – identyczny jak SDAI, ale nie uwzględnia CRP

Cel i monitorowanie leczenia RZS

Celem leczenia w RZS jest osiągnięcie remisji (zwłaszcza we wczesnym RZS) lub niskiej aktywności choroby, jeśli osiągnięcie remisji jest mało prawdopodobne (głównie u chorych z długotrwałym, późno rozpoznanym lub nieleczonym przez długi czas RZS).

Algorytm leczenia RZS wg EULAR

Metotreksat (MTX) – skuteczny i bezpieczny lek pierwszego rzutu w przebiegu RZS

Czynniki ryzyka i postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub nietolerancji MTX

Leflunomid (LF)

Sulfasalazyna (SFN)

Inne leki (poza MTX) stosowane w leczeniu RZS

Inne leki

Charakterystyka leku

AMD

> rzadko stosowane w monoterapii, zwykle w leczeniu skojarzonym

> mogą być podawane w czasie ciąży

> wykazują pozytywne działanie metaboliczne

> nie wpływają na postęp zmian strukturalnych u chorych na RZS

Inne DMARD

> nie wykazują działania modyfikującego przebieg choroby

> stosowane w wyjątkowych sytuacjach – głównie w przypadku zmian narządowych

> np. AZA, CspA lub CF

GKS

GKS p.o.

> prednizon lub metyloprednizolon p.o.

> mogą być dodane do ksDMARD

> zaleca się stosowanie GKS jako istotnego leku w terapii inicjującej oraz pomostowej przez 3–6 mies. w dawce 7,5 mg/d, a następnie ↓ dawkę lub odstawić lek tak szybo, jak klinicznie jest to możliwe

> poprawiają funkcję i hamują postęp destrukcji stawów

> podczas leczenia konieczna profilaktyka/leczenie osteoporozy

GKS i.a.

> octan metyloprednizolonu 4–80 mg, betametazon 0,8–4 mg, deksametazon 0,2–6 mg

> wskazane w monoartritis/oligoarthritis lub zaostrzeniu choroby

> wstrzyknięcie do tego samego stawu > 3 mies.

> przed podaniem wykluczyć zakażenie lub zapalenie wywołane przez kryształy

NLPZ p.o.

> doraźnie jako leczenie przeciwzapalne i przeciwbólowe

> jeśli przeciwwskazane: paracetamol lub słabe opioidy (tramadol)

Leki biologiczne i biopodobne

Lek biologiczny zwykle jest białkiem monoklonalnym lub fuzyjnym, ewentualnie rekombinowaną cytokiną. Białka monoklonalne syntetyzowane są metodami inżynierii genetycznej. Nazwy przeciwciał monoklonalnych w nomenklaturze międzynarodowej kończą się na końcówkę „-ab”. W zależności od rodzaju przeciwciała dodawane są określone litery („-o”, „-xi”, „-zu”, „-u”).

Białka fuzyjne składają się z dwóch części: pierwsza zawiera dwie domeny wiążące, które rozpoznają specyficzne białko receptorowe, a druga część jest fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny (ich nazwy kończą się na „-cept”). Natomiast rekombinowane cytokiny są kopią ludzkich białek bądź ich fragmentów, a ich nazwy posiadają przedrostek „rhu-”.

Leki biologiczne należą do leków, których substancja czynna wytwarzana jest przez żywe organizmy. Dzielimy je na:

> leki referencyjne (oryginalne)

> leki biopodobne = biosymilary (dosłowne tłumaczenie biosimilar drugs) – niewłaściwe nazywane generykami

Badania wykonywane przed włączeniem leczenia biologicznego w przebiegu RZS

Zastosowanie leków biologicznych i syntetycznych celowanych (JAK kinaz) w leczeniu RZS

Stosowanie leków biologicznych i syntetycznych celowych w leczeniu RZS

Działania niepożądane leków biologicznych

Realizacja celu leczenia – osiągnięcie remisji lub niskiej aktywności choroby.

Czynniki wskazujące na możliwość uzyskania remisji > 6 mies. bez konieczności stosowania leków biologicznych

> krótki czas trwania choroby

> płeć męska

> nieobecne aCCP

Leczenie niefarmakologiczne

Rokowanie

Seronegatywni chorzy charakteryzują się mniejszą ilością zajętych stawów, rokowanie u nich jest lepsze oraz obserwuje się dłuższe przeżycie. Wysokie miano RF i/lub aCCP koreluje z szybką destrukcją stawów i wystąpieniem zmian pozastawowych. Zwiększona śmiertelność u chorych z RZS wynika m.in. ze zwiększonego ↑ ryzyka sercowo-naczyniowego, występujących infekcji w przebiegu leczenia oraz litych nowotworów złośliwych, zwłaszcza limfoproliferacyjnych.

Przebieg choroby

> remisje samoistne występują częściej u mężczyzn i chorych w wieku starszym

> u 10–15% – przebieg ostry, objawy występują nagle w ciągu kilku dni (wtedy zajęcie stawów może być niesymetryczne)

> u ~10% remisje długotrwałe, nawet kilkuletnie

Monitorowanie aktywności choroby, skuteczności leczenia i działań niepożądanych leków w przebiegu RZS

Monitorowanie w trakcie leczenia RZS

Działanie

Opis

Wizyty kontrolne

> co 1–3 mies. w aktywnej postaci choroby

> następnie co 6–12 mies., jeśli osiągnięto remisję lub niską aktywność choroby

Aktywność choroby i uszkodzenia narządowe

Aktywność choroby

> ocena na każdej wizycie za pomocą dostępnej skali: DAS, DAS28, SDAI, CDAI

Aktywność choroby

> ocena na każdej wizycie za pomocą dostępnej skali: DAS, DAS28, SDAI, CDAI

Zbiorcza ocena stanu zdrowia

> z użyciem skali VAS

> wykonana przez pacjenta i lekarza

Natężenie bólu

> wizualna skala analogowej (VAS – visual analogue scale, 0–100 mm) lub skala numeryczna NRS [0–10 pkt])

Aktywność choroby i uszkodzenia narządowe

Ocena niepełnosprawności

> kwestionariusz HAQ (Health Assessment Questionnaire)

Jakość życia

> kwestionariusz SF36 (Short From Health Survey)

Badania biochemiczne

> OB/CRP

> morfologia krwi

> kreatynina, eGFR

> AlAT i AspAT

> albumina w surowicy

> przed zastosowaniem lub dołaczeniem kolejnego DMARD co 2 tyg. do ustalenia stałej dawki przez 6 tyg., potem co 1 mies. przez 3 mies., potem co 12 tyg.

RTG stawów rąk i stóp

> co 6–12 mies. przez pierwsze kilka lat trwania choroby, ew. ocena RTG innych zajętych stawów

MR i/lub USG stawów

> wczesne wykrycie aktywnego zapalenia i nadżerek (badanie z oceną przepływu naczyniowego w błonie maziowej)

> przydatne głównie wtedy, gdy osiągnięto remisje kliniczną lub małą aktywność choroby

> innych narządów niż stawy, jeśli obecne objawy kliniczne

Ocena działań niepożądanych leków

> badania biochemiczne: OB, CRP, morfologia, AlAT, AspAT, kreatynina, badanie ogólne moczu

Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego

> co 5 lat lub częściej w zależności od chorób współistniejących i stosowanego leczenia

> za pomocą karty SCORE (uzyskany wynik należy pomnożyć przez 1,5) lub innej karty oceny

> kontrola lipidogramu, glikemii, RR w domu i gabinecie lekarskim

> zachęcanie do zaprzestania palenia tytoniu

Stwierdzenie remisji

> wg kryteriów ACR/EULAR

Piśmiennictwo         1. Głuszko P., Filipowicz-Sosnowska A., Tłustochowicz W. Reumatoidalne zapalenie stawów. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. Reumatologia 2016; supl. 1: 4–11.         2. Gottenberg J.-E., Brocq O., Perdriger A. i wsp. Non–TNF-Targeted biologic vs a second anti-TNF drug to treat rheumatoid arthritis in patients with insufficient response to a first anti-TNF drug. JAMA 2016; 316: 1172–1180.         3. Interna Szczeklika 2020. Podręcznik chorób wewnętrznych. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2020.         4. Kameda H., Fujii T., Nakajima A. i wsp. Japan College of rheumatology guideline for the use of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 2019; 29: 31–40.         5. Kearsley-Fleet L., Davies R., De Cock D. i wsp. Biologic refractory disease in rheumatoid arthritis: results from the British Society for rheumatology biologics register for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2018; 77: 1405–1412.         6. Kerschbaumer A., Sepriano A., Smolen J.S. i wsp. Efficacy of pharmacological treatment in rheumatoid arthritis: a systematic literature research Informing the 2019 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2020; 79: 744–759.         7. Kucharz E.J. Reumatoidalne zapalenie stawów. W: Wielka Interna. Reumatologia (red. M. Puszczewicz). Medical Tribune Polska, Warszawa 2020.         8. O’Dell J.R., Mikuls T.R., Taylor T.H. i wsp. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med 2013; 369: 307–318.         9. Sepriano A., Kerschbaumer A., Smolen J.S. i wsp. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review Informing the 2019 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2020; 79: 760–770. 10. Smolen J.S., Aletaha D., McInnes I.B. Rheumatoid arthritis. Lancet 2016; 388: 2023–2038.         11. Smolen J.S., Landewé R.B.M., Bijlsma J.W.J. i wsp. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 2020; 79: 685–699.         12. Tweehuysen L., van den Ende C.H., Beeren F.M.M. i wsp. Little evidence for usefulness of biomarkers for predicting successful dose reduction or discontinuation of a biologic agent in rheumatoid arthritis: a systematic review. Arthritis Rheumatol 2017; 69: 301–308.         13. Verschueren P., De Cock D., Corluy L. i wsp. Effectiveness of methotrexate with step-down glucocorticoid remission induction (cobra slim) versus other intensive treatment strategies for early rheumatoid arthritis in a treat-to-target approach: 1-year results of CareRA, a randomised pragmatic open-label superiority trial. Ann Rheum Dis 2017; 76: 511–520.         14. Visser K., van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1094–1009.